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第1篇

【關(guān)鍵詞】 異體移植

摘 要：［目的］研究神經(jīng)長度是否影響化學(xué)去細(xì)胞神經(jīng)的質(zhì)量及化學(xué)去細(xì)胞異體神經(jīng)修復(fù)犬神經(jīng)缺損的適當(dāng)長度范圍。［方法］切取犬的坐骨神經(jīng)全長，截取直徑近似段長度12 cm，去除神經(jīng)外膜的脂肪組織及血管，在50％Triton X100和50％脫氧膽酸鈉中重復(fù)消化得到化學(xué)去細(xì)胞神經(jīng)；部分神經(jīng)用于組織學(xué)評價，將12 cm神經(jīng)按順序切割為6段，石蠟包埋制備切片，厚度5 μm。HE染色和Fastblue染色，觀察去細(xì)胞程度、神經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性、髓鞘染色強度，觀察每段神經(jīng)的差異。在體內(nèi)實驗中，用化學(xué)去細(xì)胞異體神經(jīng)橋接犬的坐骨神經(jīng)缺損，缺損長度分別為8、10 cm組，每組各有6條成年犬，隨訪時間12個月。觀察動物肢體功能恢復(fù)、肌電圖變化及再生神經(jīng)組織學(xué)表現(xiàn)，包括HE染色、S100免疫組織化學(xué)染色、乙酰膽堿酯酶染色。［結(jié)果］去細(xì)胞神經(jīng)全長各段在去細(xì)胞程度、結(jié)構(gòu)完整性及殘余髓鞘染色綜合評價中無差異。體內(nèi)移植實驗結(jié)果顯示8 cm去細(xì)胞異體神經(jīng)移植組的犬在術(shù)后12個月踝關(guān)節(jié)可直立行走，而10 cm去細(xì)胞異體神經(jīng)移植組犬12個月時踝關(guān)節(jié)不能直立行走。肌電圖檢查結(jié)果顯示，兩組動物的手術(shù)肢體均可記錄到誘發(fā)的運動和感覺電位。肌電圖波幅、時限及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度結(jié)果顯示，8 cm移植組明顯高于10 cm移植組(P

關(guān)鍵詞：去細(xì)胞神經(jīng)； 異體移植； 再生

Abstract：［Objective］The purpose of this paper is to demonstrate whether the nerve length could affect the quality of acellular nerve and investigate the properly repairable distance of nerve defects with acellular nerve allografts. ［Method］Fresh sciatic nerves were obtained from adult dogs and pided into 12 cm long segments. The nerve segments were decellularized via an improved chemical decelluarization treatment as following: Nerve segments were rinsed with cold sterile Ringer's solution and submergedin 5% Triton100 solution 12h ，and then soaked the nerve segments into 5% sodium deoxycholate for 12h. The treated nerve segments were washed in distilled water for 3h. This procedures were repeated once again. In vitro， the degrees of decellularization ， demyelination and integrity of nerve fiber tubal of chemically extracted acellular nerves were observed with microscope and assessed by a score system. In vivo，the sciatic nerve of dogs on the right was exposed.In 8 cm grafted group (n=6)，a 7 cm segment of sciatic nerve was removed from the midthigh level. In 10 cm grafted group (n=6) ， a 9 cm segment of sciatic nerve was removed at the same level. The gaps were bridged with acellular nerve allografts by 8 cm and 10　cm long segments respectively. The followup period was 12 month postoperatively. Motor functional recovery of the right hind following allografting was examined by neurobehavioral， electrophysiological， histological and immunohistochemical assessment. ［Result］There was no difference on the degrees of decellularization， demyelination and integrity of nerve fiber tubal among every fraction of the acellular nerve from the two ends to the central portion. In 8 cm grafted group ， all survival dogs(n=5) were held upright with the affected hindlimb extended so that the body's weight was supported by the distal metatarsus and toes. In 10 cm grafted group， animals were failed to held upright with the affected hindlimb. Electrophysiological studies showed that elctromyographic activity was observed in both groups.After 12 month the conduction velocity was 321+51 m/s in 8 cm grafted animals and 183+6.0m/s in 10 cm grafted group. In normal animals， the conduction velocity was 1066+164 m/s. The conduction velocity in 10 cm grafted group was lower than 8 cm grafted(P

Key words: Acellular nerve; Allograft; Regeneration

創(chuàng)傷、理化因素及腫瘤等原因可導(dǎo)致周圍神經(jīng)的損傷，造成長距離的神經(jīng)缺損。為恢復(fù)肢體的神經(jīng)支配通常需要應(yīng)用移植物橋接神經(jīng)缺損。該類移植物的功能是引導(dǎo)神經(jīng)纖維通過缺損區(qū)并長入支配的器官和組織。由于新鮮異體神經(jīng)移植的免疫學(xué)反應(yīng)，在臨床實踐中自體神經(jīng)移植一直被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)”。但是由于切取自體神經(jīng)帶來的諸多并發(fā)癥及供區(qū)所限，自體神經(jīng)替代物修復(fù)神經(jīng)缺損成為研究的重點。人工合成的替代物主要是由具有良好生物相容性和生物可降解材料制備，如PLA(polylacticacid)［1，2］，PLGA［poly(lacticcoglycolic)］［3］等。合成材料雖然可避免切取自體神經(jīng)的并發(fā)癥及異體神經(jīng)的免疫反應(yīng)，但在內(nèi)部結(jié)構(gòu)上不具備天然神經(jīng)細(xì)胞外基質(zhì)的三維空間結(jié)構(gòu)，而這種結(jié)構(gòu)對引導(dǎo)神經(jīng)軸突的生長至關(guān)重要。異體神經(jīng)的MHC(major histocompatibility complex)主要存在于神經(jīng)的雪旺細(xì)胞和髓鞘成份中，近期研究顯示經(jīng)化學(xué)處理的去細(xì)胞異體神經(jīng)可有效降低移植后的免疫反應(yīng)并促進神經(jīng)軸突向遠端生長［4，5］，從而修復(fù)周圍神經(jīng)的節(jié)段性缺損。因此，化學(xué)去細(xì)胞異體神經(jīng)已成為一種具有應(yīng)用前景的自體神經(jīng)替代物，并對其神經(jīng)移植物的保存方法進行了研究［6］。然而，在實驗研究中，對下述兩個問題尚未進行深入研究：(1)較長節(jié)段神經(jīng)的化學(xué)去細(xì)胞處理是否會造成神經(jīng)斷端與神經(jīng)中段質(zhì)量的差異；(2)在大型動物神經(jīng)缺損修復(fù)中有效的長度范圍為多少。上述問題的研究對制備較長的去細(xì)胞神經(jīng)移植物和選擇修復(fù)神經(jīng)缺損的長度具有重要意義。

1 材料與方法

11 儀器及試劑

Medtronic Keypoint肌電圖儀(丹麥)，恒溫振蕩器(回旋式，上海)，Triton X100(Sigma，美國)，脫氧膽酸鈉(Sigma，美國) 。

12 犬化學(xué)去細(xì)胞神經(jīng)的制備

已行鈷―鉻―鉬人工假體體內(nèi)植入實驗并準(zhǔn)備取材的實驗犬6條，體重在24～26 kg，用速眠新100 mg肌注后全麻安樂死，取雙側(cè)全長的坐骨神經(jīng)干，每條坐骨神經(jīng)長約12 cm。將切取的全長犬坐骨神經(jīng)標(biāo)記遠近端后，按下述順序進行化學(xué)處理：(1)蒸餾水浸浴12 h；(2)50％Triton X100消化12 h;(3)蒸餾水浸浴3h；(4)50％脫氧膽酸鈉消化12 h；(5)重復(fù)前述步驟；(6)蒸餾水浸浴3 h；(7)萃取神經(jīng)在4℃、 pH 72無菌磷酸鹽緩沖液(PBS)暫時保存；(8)將處理好的去細(xì)胞神經(jīng)組織和Hank’s液一起用雙層無毒塑料袋進行分裝，在250 KGy的γ射線下進行輻照滅菌，放置在4℃冰箱中備用。

13 去細(xì)胞神經(jīng)的組織學(xué)評價

去細(xì)胞處理后的神經(jīng)組織，將每一神經(jīng)段按等比例分為6小段，每小段長為20 mm，石蠟包埋，做5 μm厚橫向和縱向組織學(xué)切片，進行HE染色觀察去細(xì)胞程度及纖維管道結(jié)構(gòu)完整性、Fast blue染色觀察髓鞘成分。按照表1的標(biāo)準(zhǔn)進行去細(xì)胞神經(jīng)的質(zhì)量評價。每段隨機取3張切片進行觀察，取其均值單項計分。

14 去細(xì)胞異體神經(jīng)移植試驗

健康雜種犬12只，雌雄不分，體重243～266 kg，隨機分成2組，8 cm移植組和10 cm移植組，每組 6只。用25％戊巴比妥鈉(10 mg／kg體重)靜脈注射進行麻醉。在無菌條件下右股后切口顯露坐骨神經(jīng)干。在坐骨神經(jīng)干中段分別銳性切除7、9 cm長的神經(jīng)節(jié)段，自然回縮造成8、10 cm長的神經(jīng)缺損。分別用8、10 cm長的化學(xué)去細(xì)胞同種異體神經(jīng)進行移植橋接神經(jīng)缺損，用8-0無創(chuàng)尼龍線行神經(jīng)外膜縫合，環(huán)形縫合6針。術(shù)后分籠飼養(yǎng)，觀察期12個月。

15 體內(nèi)移植實驗觀察

151 一般觀察 觀察移植后切口愈合及肢體功能恢復(fù)。

152 神經(jīng)電生理觀察 用丹麥產(chǎn)Medtronic Keypoint便攜式肌電圖儀進行運動和感覺誘發(fā)電位的檢測。隨機選取左側(cè)非手術(shù)側(cè)肢體5例作為正常值對照。在全麻下手術(shù)切開顯露待測神經(jīng)。

在進行運動誘發(fā)電位檢查時，將刺激電極放置在移植段神經(jīng)近側(cè)2 cm的正常神經(jīng)上，記錄電極放置在小腿三頭肌上，通過給予相同劑量的方波刺激比較兩組實驗動物在運動誘發(fā)電位波幅和時限上的區(qū)別。左側(cè)肢體電極放置在相應(yīng)位置，刺激參數(shù)為：10～20 mA，01 ms，10 Hz。

在進行感覺誘發(fā)電位觀察時，刺激電極放置在踝關(guān)節(jié)部的脛神經(jīng)上，記錄電極放置在移植段近側(cè)的正常神經(jīng)上。刺激參數(shù)為50～100 mA，02 ms，19 Hz。

運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查時，在移植側(cè)，近端刺激電極位于移植段近端吻合口近側(cè)2 cm處，遠端記錄電極位于移植段遠端吻合口遠側(cè)2 cm處，兩實驗組距離分別為12、14 cm。在對照側(cè)，兩點位于與右側(cè)相應(yīng)部位的坐骨神經(jīng)干上，間距10 cm。刺激參數(shù)為10～20 mA，02 ms，10 Hz，肌電圖儀自動記錄并計算運動傳導(dǎo)速度。

153 再生神經(jīng)的組織學(xué)觀察 在過量麻醉藥物的作用下處死實驗犬并即刻觀察取材。對實驗組全部動物的移植段神經(jīng)的近側(cè)吻接口、移植段中央、遠側(cè)吻接口、移植段遠側(cè)神經(jīng)和神經(jīng)支配區(qū)域的靶肌肉進行神經(jīng)再生的組織學(xué)觀察。

1531 HE染色 將切取的移植神經(jīng)及兩端各1 cm正常神經(jīng)取出后浸于4％多聚甲醛水溶液中固定24 h，經(jīng)脫水處理后分段用石蠟進行包埋，連續(xù)組織學(xué)切片，切片厚度為5 μm，蘇木素-伊紅染色后觀察組織結(jié)構(gòu)形態(tài)，再生神經(jīng)纖維和細(xì)胞浸潤情況。

1532 S-100免疫組化染色 標(biāo)本為石蠟包埋，切片厚度5 μm。Ⅰ抗為兔抗S-100蛋白抗體，Ⅱ抗為生物素標(biāo)記的羊抗兔IgG抗體。用于觀察再生神經(jīng)中的許旺細(xì)胞的分布情況，特別是移植段神經(jīng)中許旺細(xì)胞的分布。

1533 美藍復(fù)紅染色 在移植段中央和移植段遠側(cè)的神經(jīng)中各取2 mm×1 mm×1 mm大小的組織塊用05％戊二醛固定24 h，樹脂包埋后用于半薄切片美藍復(fù)紅染色，切片厚度2 μm，染色后觀察有髓神經(jīng)纖維。

1534 透射電鏡觀察 將經(jīng)05％戊二醛固定后樹脂包埋的神經(jīng)組織行超薄切片，醋酸鈾和枸櫞酸鉛雙重染色。在SEM透射電鏡下觀察再生神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu)。

1535 靶肌肉運動終板染色 在脛神經(jīng)進入小腿三頭肌肌腹部位切取3 mm厚的肌肉塊，在含1％氯化鈣的 10％福爾馬林水溶液中固定24 h，取出后放置在蔗糖-凝膠溶液中，行冰凍切片，切片厚度為30 μm。用膽堿酯酶法進行運動終板染色，觀察靶肌肉中再生的運動終板的形態(tài)。每張切片隨意選3個視野計數(shù)運動終板數(shù)量，取其平均數(shù)。

16 統(tǒng)計學(xué)分析

用SPSS 115統(tǒng)計分析軟件進行數(shù)據(jù)處理，組間對比用成對資料的t檢驗，P

2 結(jié) 果

21 去細(xì)胞神經(jīng)各段間組織學(xué)觀察結(jié)果

神經(jīng)全長從近端到遠端去細(xì)胞完全，評分均為0分；在結(jié)構(gòu)觀察中，除第2段為0分外，其余5段均為1分，存在輕度的結(jié)構(gòu)破壞：觀察髓鞘染色強度，神經(jīng)全長均為1分，仍殘留少部分髓鞘成分。綜合評分第1段為2分，第2段1分，第3段到第6段均為2分，神經(jīng)全長各段經(jīng)去細(xì)胞處理后綜合評分相似（見表1）。 表1 化學(xué)去細(xì)胞神經(jīng)評分標(biāo)準(zhǔn)

22 移植動物一般情況和功能觀察

8 cm組有1犬在移植后3個月并發(fā)肺部感染死亡。10 cm組有1犬在4個半月腹瀉死亡。其余動物均存活至觀察期滿。 在8 cm組實驗犬在移植術(shù)后3個月時均有不同程度運動功能的恢復(fù)，至6個月時恢復(fù)了較好的行走功能，但是外觀上仍有輕微的跛行，12個月時在行走過程中踝關(guān)節(jié)可以完全直立和有較好的背屈。10 cm組在6個月時也有不同程度的下肢功能恢復(fù)，但是進展較慢，移植后12個月踝關(guān)節(jié)仍不能直立或爪背著地。

23 神經(jīng)電生理觀察

在移植段近側(cè)的正常神經(jīng)上給予電刺激時，8 cm組和10 cm組均在小腿三頭肌上記錄到誘發(fā)的運動神經(jīng)傳導(dǎo)電位。如表2所示移植術(shù)后12個月記錄到的運動誘發(fā)電位時限和波幅的區(qū)別，8 cm組的波幅高于10 cm組(t=3286，P

24 再生神經(jīng)組織學(xué)觀察

大體上觀察，8 cm組在局部切開檢查時，移植段神經(jīng)與周圍組織有輕微的短縮，可見移植段神經(jīng)有良好的連續(xù)性，無明顯變細(xì)變硬。神經(jīng)與周圍組織有少量的粘連，再血管化良好。近側(cè)和遠側(cè)吻接口無神經(jīng)瘤形成。神經(jīng)支配區(qū)的肌肉組織有輕度萎縮。10 cm組在切開檢查時，可見移植段神經(jīng)的遠側(cè)段明顯變細(xì)變硬，但是仍然保持連續(xù)性，神經(jīng)與周圍組織有粘連，神經(jīng)支配區(qū)肌肉萎縮明顯。 表2 去細(xì)胞異體神經(jīng)移植術(shù)后12個月肌電圖結(jié)果光鏡下，在兩組移植段神經(jīng)內(nèi)均有S-100表達陽性的雪旺細(xì)胞，沿神經(jīng)纖維方向呈帶狀排列(圖1)，8 cm組的數(shù)量多于10 cm組。移植段以遠的神經(jīng)內(nèi)亦可見到雪旺細(xì)胞增殖成帶，神經(jīng)橫切面顯示有再生的神經(jīng)纖維，8 cm組優(yōu)于10 cm組，在10 cm組可見較多神經(jīng)束呈脫髓鞘改變。

運動終板染色顯示在神經(jīng)支配區(qū)的小腿三頭肌中可以見到重新形成的運動終板結(jié)構(gòu)，兩組實驗犬在運動終板數(shù)量上有較明顯的差別，8 cm組再生的運動終板數(shù)量多于10 cm組，終板的形態(tài)也優(yōu)于10 cm組(圖2)。每個高倍視野下的運動終板的數(shù)量在8 cm組明顯多于10 cm組，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P10 cm組。但是兩組終板和正常的終板結(jié)構(gòu)相比不管是在終板的數(shù)量還是在終板的縱橫徑上均有差別(P

電鏡下8 cm組移植段神經(jīng)內(nèi)可見由雪旺細(xì)胞形成的髓鞘和有髓神經(jīng)纖維，同時可見大量的無髓神經(jīng)纖維呈束狀分布(圖3)；10 cm組移植段神經(jīng)內(nèi)也有少量有髓神經(jīng)纖維形成。表3 去細(xì)胞異體神經(jīng)移植術(shù)后小腿三頭肌運動終板測量

3 討 論

在異體神經(jīng)移植的研究中，雖然經(jīng)凍融處理、放射處理和化學(xué)處理后的異體神經(jīng)均具有促進神經(jīng)再生的功能，但由于凍融處理及放射處理的神經(jīng)細(xì)胞碎片仍殘存在神經(jīng)的基底板層管內(nèi)，妨礙神經(jīng)軸突向遠端的延伸，因此修復(fù)神經(jīng)缺損的距離一般較短。而化學(xué)處理后的異體神經(jīng)在降低免疫原性的同時，保留了神經(jīng)纖維管道的結(jié)構(gòu)完整性，其內(nèi)部細(xì)胞碎片已被清除，去除了軸突生長的障礙，因此可用于修復(fù)較長距離的神經(jīng)缺損。但在化學(xué)去細(xì)胞處理過程中，當(dāng)為修復(fù)較長距離的神經(jīng)缺損而處理較長神經(jīng)段時，神經(jīng)的兩端與中央部位是否存在質(zhì)量差異，對修復(fù)神經(jīng)缺損有較大的影響。化學(xué)浸提液是從神經(jīng)的兩端還是透過神經(jīng)外膜對神經(jīng)進行去細(xì)胞處理存在爭議。實驗中從去細(xì)胞程度、髓鞘提取的程度及神經(jīng)纖維管道的完整程度進行評價。結(jié)果顯示在長12 cm的神經(jīng)段中，經(jīng)化學(xué)去細(xì)胞處理后，神經(jīng)的中央部分與兩端的各段間在上述三個方面的綜合評價中無差異，說明對同等粗細(xì)的神經(jīng)其長度并不影響其神經(jīng)移植物的質(zhì)量，由此可以推斷化學(xué)浸提液并非從神經(jīng)的兩端而是從神經(jīng)的外膜開始進行去細(xì)胞處理。故在用相同的浸提液及處理程序進行去細(xì)胞處理時，神經(jīng)的長度對神經(jīng)移植物質(zhì)量無影響。

雖然在理論上可以應(yīng)用化學(xué)去細(xì)胞的方法處理任意長度的神經(jīng)，但在實驗及臨床應(yīng)用中移植長度仍然影響肢體功能康復(fù)的結(jié)果。在早期的研究中應(yīng)用化學(xué)去細(xì)胞異體神經(jīng)較滿意修復(fù)了犬5 cm長的坐骨神經(jīng)缺損［7］。在應(yīng)用相同方法處理的犬的化學(xué)去細(xì)胞異體神經(jīng)移植實驗中，對犬的8、10 cm 長的坐骨神經(jīng)缺損用化學(xué)去細(xì)胞同種異體神經(jīng)進行移植修復(fù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在8 cm長的坐骨神經(jīng)缺損修復(fù)組，無論是肢體功能的大體觀察還是電生理的觀察，均恢復(fù)較好。運動神經(jīng)的波幅已達正常神經(jīng)的50％，神經(jīng)傳導(dǎo)速度達到正常神經(jīng)的30％；而在10 cm長的神經(jīng)移植組，功能恢復(fù)較差，肌電圖波幅及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度均未達到正常神經(jīng)的20％。再生神經(jīng)的組織學(xué)觀察顯示8 cm長的去細(xì)胞神經(jīng)移植組在雪旺細(xì)胞、有髓神經(jīng)纖維的分布及運動終板的數(shù)量和形態(tài)方面均明顯優(yōu)于10 cm移植組。

在8、10 cm神經(jīng)移植組，其移植物本身的質(zhì)量無差異，但最終結(jié)果具有明顯的差異。產(chǎn)生這種差異的原因不在移植物本身，而與神經(jīng)缺損的距離有關(guān)。Haase等［8］用去細(xì)胞異體神經(jīng)橋接大鼠腓神經(jīng)缺損，研究顯示去細(xì)胞異體神經(jīng)可以修復(fù)2 cm的周圍神經(jīng)缺損，當(dāng)缺損>4 cm時未出現(xiàn)功能恢復(fù)，并認(rèn)為生長因子可能有助于修復(fù)較長的神經(jīng)缺損。但在隨后的實驗中應(yīng)用血管內(nèi)皮生長因子與去細(xì)胞異體神經(jīng)復(fù)合后移植修復(fù)神經(jīng)缺損，僅表現(xiàn)出促進近端吻合口軸突的生長，并未顯出促使神經(jīng)軸突延長的作用［9］。出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能是生長因子雖有促神經(jīng)再生的作用，但在修復(fù)區(qū)內(nèi)未能呈現(xiàn)生理環(huán)境下的濃度梯度變化，故軸突的生長方向受到干擾。在周圍神經(jīng)損傷后，靶器官通過神經(jīng)遠端釋放不同的生物因子，發(fā)揮化學(xué)趨化作用，促使神經(jīng)軸突向遠端生長。生物因子的濃度呈現(xiàn)明顯的梯度改變趨勢，隨距離的增加，生物因子的濃度發(fā)生明顯的變化，從而影響神經(jīng)的再生速度及肢體功能康復(fù)。因此，在使用生長因子促使神經(jīng)向遠端生長時應(yīng)考慮其作用環(huán)節(jié)及濃度梯度變化。

本研究證實神經(jīng)的長度并不影響化學(xué)去細(xì)胞神經(jīng)制備的質(zhì)量，在應(yīng)用去細(xì)胞異體神經(jīng)修復(fù)周圍神經(jīng)缺損中，8 cm或許是目前單獨使用化學(xué)去細(xì)胞異體神經(jīng)移植取得較好結(jié)果的最大范圍。為修復(fù)更大范圍的神經(jīng)缺損，應(yīng)探討神經(jīng)遠端的生物因子表達分布規(guī)律，利用化學(xué)趨化原理促進神經(jīng)的快速生長。

參考文獻

［1］ Hadlock T，Elisseeff J，Langer R，et al．A tissueengineered conduit for peripheral nerve repair［J］．Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1998，124：1081-1086．

［2］ Evans GR，Brandt K，Widmer MS，et al．In vivo evaluation of poly(Llactic acid)porous conduits for peripheral nerve regeneration［J］．Biomaterials，1999，20：1109-1105．

［3］ Widmer MS，Gupta PK，Lu L，et al．Manufacture of porous biodegradable polymer conduits by anextrusion process for guided tissue regeneration［J］．Biomaterials，1998，19：1945-1955．

［4］ Hudson TW，Zawko S，Deister C，et al．Optimized acellular nerve graft is immunologically tolerated and supports regeneration［J］．Tissue Eng，2004，10(11，12)：1641-1651.

［5］ Kim BS，Yoo JJ，Atala A．Peripheral nerve regeneration using acellular nerve grafts［J］．J Biomed Mater Res A，2004，1；68(2)：201-209．

［6］ 衷鴻賓，盧世璧，趙慶，等．化學(xué)去細(xì)胞神經(jīng)同種異體移植物儲存方法的初步研究［J］．中國矯形外科雜志，2002，10：1405-1407．

［7］ 衷鴻賓，盧世璧，趙慶，等．犬化學(xué)去細(xì)胞神經(jīng)同種異體移植的神經(jīng)再生研究［J］．中華手外科雜志，2002，18：131-133．

［8］ Haase SC，Rovak JM，Dennis RG，et al．Recovery of muscle contractile function following nerve gap repair with chemically acellularized peripheral nerve grafts［J］．J Reconstr Microsurg，2003，19(4)：241-248．

第2篇

一、中國醫(yī)藥企業(yè)海外并購的現(xiàn)狀

近些年來，民營醫(yī)藥企業(yè)在我國海外并購中占據(jù)主力地位，而國有藥企海外并購規(guī)模小、數(shù)量少。根據(jù)公開數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，國有醫(yī)藥企業(yè)在2012年到2017年間海外并購規(guī)模僅10.08億美元。由于民營企業(yè)的經(jīng)營比較市場化，其決策權(quán)集中、產(chǎn)權(quán)明確、經(jīng)營體制靈活、風(fēng)險意識敏銳、政治風(fēng)險較小、信息交流相對高效、審核流程相對簡化，使得民營醫(yī)藥企業(yè)成為了我國醫(yī)藥企業(yè)國際化進程中的主力軍。

相對于國際跨國醫(yī)藥企業(yè)并購規(guī)模大、數(shù)量多的特點，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)海外并購的規(guī)模較小、頻率較低。作為國內(nèi)最早海外并購的復(fù)興醫(yī)藥，近十年來的年均海外并購次數(shù)只有0.5次，而國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)海外并購的最大金額也只有14億美元。同國際跨國醫(yī)藥企業(yè)的并購案例相比，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)海外并購還有較大的差距。另外，初創(chuàng)型或中型的藥企是海外并購首選，這說明我國藥企海外并購還有較大的成長空間。

此外，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)海外并購標(biāo)的，有70%以上位于歐洲和北美地區(qū)，而亞太地區(qū)的標(biāo)的企業(yè)較少。如今，國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品出口主要集中在香港地區(qū)、印度等國家，這表明國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)的國際化經(jīng)營網(wǎng)絡(luò)還不完善，未能在歐美地區(qū)建立起成熟的經(jīng)營網(wǎng)絡(luò)，需要加大國際人才團隊的建設(shè)力度。

二、民營醫(yī)藥企業(yè)海外并購的戰(zhàn)略動因

（一）拓展海外市場份額

作為國際貿(mào)易量最大的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品的海外銷售大部分是以海外授權(quán)為主，嚴(yán)重受限于目的國當(dāng)?shù)氐臓I銷團隊。從有關(guān)數(shù)據(jù)可知，自2009到2018年以來，我國的醫(yī)藥產(chǎn)品出口規(guī)模在穩(wěn)步增長，但由于受各國藥品保護主義和國際市場競爭激烈的限制，國內(nèi)醫(yī)藥產(chǎn)品出口增長幅度放緩。因此，為了充分適應(yīng)國際醫(yī)藥市場的競爭形勢，民營藥企要通過海外并購來提升其全球市場空間。

（二）追求市場壟斷

目前，北美和歐盟的醫(yī)藥企業(yè)基本壟斷了全球醫(yī)藥市場。以Pfizer、GSK、Bayer等為首的國際醫(yī)藥企業(yè)憑借著其生產(chǎn)研發(fā)能力、管理能力和規(guī)模化經(jīng)營等各個方面的壟斷優(yōu)勢，在全球醫(yī)藥市場中攫取著超額的利潤，維持其產(chǎn)品的壟斷價格。相比而言，國內(nèi)民營醫(yī)藥企業(yè)在企業(yè)規(guī)模、優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品和國際影響力等方面存在著較大的距離，需要利用海外并購來突破企業(yè)規(guī)模的限制，建立起符合國際標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)服務(wù)體系，以獲得企業(yè)產(chǎn)品的壟斷優(yōu)勢。

（三）嫁接海外高新技術(shù)

作為技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展涉及生物、化學(xué)等多個學(xué)科。新藥的研發(fā)具有周期長、投入高和風(fēng)險高等特點。新藥在臨床前研究階段要耗費3到6年的時間，準(zhǔn)備5千到1萬多個新藥候選物質(zhì)的研究，然后選擇一定的數(shù)量進行臨床研究階段，需要耗費6到7年的時間;經(jīng)過三期的臨床試驗通過后，還需要半年到2年的新藥證書申請時間，再經(jīng)四期臨床試驗后方可上市。

對于國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)而言，自主研發(fā)新藥的成本和時間壓力過大，而我國的新藥審批時間比歐美國家更長。目前，國內(nèi)藥企在高端藥品方面產(chǎn)量不足，其市場主要集中在藥品仿制方面，而跨國藥企則占有大部分的原藥市場。為了獲取高新技術(shù)，突破企業(yè)研發(fā)能力的不足，民營醫(yī)藥企業(yè)通過海外并購來減少研發(fā)成本的投入、提高自身產(chǎn)品的質(zhì)量、整合研發(fā)資源，增加企業(yè)新產(chǎn)品的數(shù)量，以實現(xiàn)更高的市場利潤。

（四）產(chǎn)業(yè)鏈條延伸整合

醫(yī)藥產(chǎn)品有著自身的生命周期，其利潤和銷量一般呈現(xiàn)出倒U型的發(fā)展趨勢。為了應(yīng)對醫(yī)藥市場的激烈競爭環(huán)境，民營醫(yī)藥企業(yè)要積極開拓新的醫(yī)藥產(chǎn)品，以替代位于成熟期的產(chǎn)品。利用海外并購的方式，民營醫(yī)藥企業(yè)能夠極大的增強對產(chǎn)業(yè)鏈條的控制，以應(yīng)對醫(yī)藥市場的波動所引發(fā)的風(fēng)險。提高企業(yè)內(nèi)部控制，實現(xiàn)規(guī)模化經(jīng)營，增強自身在醫(yī)藥行業(yè)的競爭優(yōu)勢。從產(chǎn)業(yè)鏈的角度而言，位于產(chǎn)業(yè)鏈上游的原料生產(chǎn)及加工環(huán)節(jié)的附加值利潤較低，企業(yè)憑借并購方式，能夠全面整合產(chǎn)業(yè)鏈，減少研發(fā)經(jīng)營成本，實現(xiàn)資源的良性利用。通過對產(chǎn)業(yè)鏈的高度整合，企業(yè)能夠獲得更高的產(chǎn)品附加值和企業(yè)發(fā)展空間。

三、 民營醫(yī)藥企業(yè)海外并購的風(fēng)險

（一） 并購的風(fēng)險

1.估值風(fēng)險。企業(yè)在開始并購交易時，需要通過自身或第三方調(diào)查機構(gòu)對目標(biāo)公司進行了解，以健全價值評估體系，規(guī)避因信息不對稱而可能引發(fā)價值評估問題。在實際交易過程中，一些企業(yè)進行價值評估時有失草率和盲目，僅僅根據(jù)內(nèi)部收益率的測算就做出并購決策，這種投機性行為的結(jié)果就造成了企業(yè)的巨大損失。作為高新技術(shù)密集、輕資產(chǎn)行業(yè)，醫(yī)藥領(lǐng)域的公司大都具有較高的價值估值，通常并購中小型醫(yī)藥企業(yè)的時候都要付出5-15億美元的代價。在開展海外合作或并購交易時，民營醫(yī)藥企業(yè)要從專利情況、債務(wù)情況、產(chǎn)品許可等方面對目標(biāo)企業(yè)進行全面的調(diào)查和研究，以便能夠以一個合理的價格來進行目標(biāo)公司的并購，減少因?qū)＠А⒃S可證過期等多方面因素而造成并購行為的失敗或損失。例如，阿斯利康收購MedImmune付出了150億美元的代價，但是在并購后的醫(yī)藥企業(yè)卻在十年內(nèi)無一款創(chuàng)新產(chǎn)品問世，且其名下拳頭產(chǎn)品“FluMist”被美國疾病控制與預(yù)防中心從推薦清單中排除。美國Pfizer以140億美元收購Medivation，并獲得該公司多個處于研發(fā)中的產(chǎn)品，但大多遭遇臨床失敗。因此，醫(yī)藥企業(yè)并購初期的估值并不合理，估值價格過高，以致于并購?fù)瓿珊箅y以獲得并購收益。

2.法律風(fēng)險。（1）企業(yè)不熟悉并購相關(guān)法規(guī)。在進行海外醫(yī)藥企業(yè)并購時，通常適用并購企業(yè)主要資產(chǎn)所在地或其注冊地的法律。國內(nèi)民營企業(yè)進行海外并購時，對并購目標(biāo)企業(yè)所適用的當(dāng)?shù)胤扇狈α私猓鶎ζ溥M行盲目或投機性的揣測，以致于在某些方面觸犯當(dāng)?shù)胤蓷l款，造成并購方的權(quán)益損失。如果國內(nèi)民營企業(yè)缺乏海外并購經(jīng)驗，僅僅依靠企業(yè)自身來理解和掌握并購目標(biāo)企業(yè)所在地的法律條款，這會耗費較大的時間成本。（2）并購雙方政府審核風(fēng)險。在進行海外醫(yī)藥企業(yè)并購時，我國民營企業(yè)還將面臨著是否通過審批的法律風(fēng)險。由于各國政府對海外投資都實施不同程度的管制，對并購議案需要進行預(yù)先審查。一般情況下，海外并購?fù)ǔ＝?jīng)過三個法律審批階段，即國內(nèi)、標(biāo)的國和反壟斷三個審批調(diào)查步驟，任一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，都將導(dǎo)致海外并購的失敗。隨著海外并購規(guī)模的快速增長，各國政府都因此進行重點核查和管控，并從是否違反本國行業(yè)政策、是否引發(fā)市場壟斷等方面對海外并購進行嚴(yán)格的核查。因此，我國民營企業(yè)在進行海外并購時，一定要高度重視上述各方面審核，以免造成并購損失。國內(nèi)民營企業(yè)進行海外企業(yè)并購時，通常需要征得商務(wù)部等相關(guān)機構(gòu)的核準(zhǔn)，而標(biāo)的國審核風(fēng)險則主要源自美、法、日等國。

對于歐盟或非歐盟國家的海外并購企業(yè)，法國采取區(qū)別對待措施，這給我國民營企業(yè)海外并購帶來不利影響。日本是標(biāo)的國審核匯總最為嚴(yán)格的國家，且其審核時間和審核內(nèi)容缺乏許多不明確性，同時其政治立場有一定的傾向性。日本對我國企業(yè)海外并購行為常采取嚴(yán)苛的審查機制，認(rèn)為我國企業(yè)大多持有較強的政治目的性，以致于屢屢否決并購議案，使我國企業(yè)蒙受重大損失。美國審查程序相對簡潔、時效性強，且法律風(fēng)險較小。但對于具有國資背景的企業(yè)抱有警惕意識，從而導(dǎo)致審查時間的延長、審查內(nèi)容復(fù)雜化等情況。相對而言，民營企業(yè)遭受審查的風(fēng)險相對較低，但也有擱淺幾率。例如，華為于2011年欲并購美國企業(yè)3Leaf，被其政府認(rèn)為不利于國家安全，從而造成該并購項目夭折。反壟斷審查主要是指企業(yè)并購?fù)瓿珊笫欠裨斐伤趪霈F(xiàn)市場壟斷問題。例如，英國以25%市場份額作為并購?fù)瓿珊蠓磯艛嘟缦蓿绻?5%，就將被英國壟斷委員會納入反壟斷審查中。

3.整合風(fēng)險。（1）品牌整合風(fēng)險。海外并購時通常會遇到品牌整合風(fēng)險，涉及到商標(biāo)的適應(yīng)時間和費用等。我國企業(yè)在并購?fù)瓿珊螅褂闷洳①徠髽I(yè)品牌時依然受到一些限制。例如，進行并購品牌整合時，不能對品牌內(nèi)涵進行任意修改，以防造成市場對該品牌的抵觸情緒，因而影響品牌的市場份額。我國企業(yè)在整合并購品牌時，常采取聯(lián)合品牌到自由品牌的過渡，或者實行雙品牌戰(zhàn)略。（2）技術(shù)整合風(fēng)險。技術(shù)整合風(fēng)險是指企業(yè)并購時經(jīng)常遇到的問題。我國民營醫(yī)藥企業(yè)常通過海外并購來提升自身技術(shù)水平，但在并購之前應(yīng)慎重對待技術(shù)整合風(fēng)險，科學(xué)評估并購雙方基礎(chǔ)資源是否存在互補性，自身是否具有相應(yīng)的技術(shù)研發(fā)實力。海外并購時應(yīng)當(dāng)著眼于技術(shù)資源的互補性，使其在并購?fù)瓿珊竽軌蛱岣卟①忞p方的收益。所以，在進行海外醫(yī)藥企業(yè)并購時，我國企業(yè)要健全技術(shù)評估體系，重視業(yè)內(nèi)科技發(fā)展趨勢和動態(tài)，根據(jù)自身情況，因地制宜的制定整合措施。（3）市場渠道整合風(fēng)險。在醫(yī)藥產(chǎn)品市場銷售中，需要有精確的渠道定位意識。例如，大眾要求通常走批發(fā)或分銷渠道，而新特藥則主要集中在藥店和醫(yī)院。美國采取的是市場化道路，醫(yī)藥流通企業(yè)要兼顧上下游客戶;日本則以政府管制為主，醫(yī)院依然是藥品產(chǎn)品的重要銷售渠道。因此，在開展海外醫(yī)藥企業(yè)并購時，我國企業(yè)要高度重視市場渠道整合的風(fēng)險，避免因藥品投放渠道有誤，而造成市場拓展不力。

（二）案例分析——以復(fù)星醫(yī)藥并購AlmaLasers為例

1.案例介紹。上海復(fù)星醫(yī)藥（集團）股份有限公司成立于1994年，四年后在上海證交所上市。復(fù)星醫(yī)藥在國內(nèi)的生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械和醫(yī)療服務(wù)領(lǐng)域中領(lǐng)先，其產(chǎn)品包括腫瘤、消化道、心血管等領(lǐng)域。其中，抗瘧藥物產(chǎn)品在世界醫(yī)藥市場中聲名顯著，是我國最具競爭力藥企之一。自2012年在H股上市以來，復(fù)星醫(yī)藥逐步加快了國際化的進程。AlmaLasers（飛頓）是于1999年成立的一家以色列公司，產(chǎn)品范圍主要集中在高端醫(yī)美器械、醫(yī)療手術(shù)器械產(chǎn)品和美容醫(yī)療服務(wù)等。其中，在醫(yī)美器械方面有著極強的研發(fā)技術(shù)實力，在世界醫(yī)美市場有著極高的占有率和完善的營銷網(wǎng)絡(luò)，并連續(xù)5年被列入發(fā)展最快的高科技公司50強。復(fù)星醫(yī)藥和飛頓在2012年9月開始接觸，并于次年4月宣布完成并購事宜。首先，復(fù)星醫(yī)藥經(jīng)由子公司私募基金成立SisramMedical收購飛頓95.6%股權(quán)，其余作為股權(quán)激勵給原管理層。

2.復(fù)星醫(yī)藥海外并購的原因。第一，完善全產(chǎn)業(yè)鏈布局。整形美容行業(yè)在2012年起成為了社會消費的熱點，但是醫(yī)美器械行業(yè)有著較高的技術(shù)進入門檻，而復(fù)星醫(yī)藥的相關(guān)技術(shù)儲備薄弱，于是期望通過資本運作來進入到這一熱門行業(yè)，以樹立起擁有世界影響力的自主品牌。飛頓的高端醫(yī)美器械產(chǎn)品占據(jù)了當(dāng)時15%的世界市場份額，處于同行業(yè)的領(lǐng)先地位。通過對飛頓的海外并購，復(fù)星醫(yī)藥構(gòu)建全產(chǎn)業(yè)鏈布局，成功進入到世界醫(yī)美器械市場，從而成為綜合性的醫(yī)療服務(wù)商，填補了原有產(chǎn)業(yè)鏈中的脆弱環(huán)節(jié)，贏得了更為廣闊的市場增長空間。第二，引進國際核心技術(shù)。專利和技術(shù)資源是醫(yī)藥企業(yè)的核心資產(chǎn)，要長期積累才能獲得。復(fù)星醫(yī)藥通過并購飛頓取得其74項專利，并收獲了其技術(shù)研發(fā)中心和相關(guān)的研發(fā)人才資源儲備，以減少研發(fā)成本，降低產(chǎn)品研發(fā)周期。并購?fù)瓿珊螅w頓取得了2項FDA認(rèn)證和5項CEP認(rèn)證，其產(chǎn)品熱拉提也成為世界上安全性最高的緊膚技術(shù)。第三，建立國際營銷網(wǎng)絡(luò)。通過對飛頓的并購，復(fù)星醫(yī)藥在原有成熟的國內(nèi)銷售網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，獲得了飛頓在國際市場的成熟分銷網(wǎng)絡(luò)，并以較低的擴張成本實現(xiàn)了優(yōu)勢互補和協(xié)同效應(yīng)，構(gòu)建起國際市場營銷體系，從而為自身產(chǎn)品的國際化打下堅固基礎(chǔ)。

（三）復(fù)星醫(yī)藥海外并購AlmaLasers的風(fēng)險

1.估值風(fēng)險防控。在醫(yī)療器械的技術(shù)研發(fā)創(chuàng)新方面，以色列位居全球前列，其境內(nèi)的優(yōu)質(zhì)標(biāo)的企業(yè)眾多。通過對以色列醫(yī)療器械企業(yè)的充分調(diào)查、評估和對比，復(fù)星醫(yī)藥選擇了其中最為優(yōu)質(zhì)的標(biāo)的企業(yè)——飛頓。作為連續(xù)五年發(fā)展最快的世界性高科技公司，飛頓的用戶規(guī)模、行業(yè)發(fā)展強勁、技術(shù)水平都受到了市場的推崇。復(fù)星醫(yī)藥在多家中介機構(gòu)協(xié)助下，合理評估了標(biāo)的市場價值，并經(jīng)Sisram公司用2.2億美元收購其95.2%股權(quán)。Sisram于2017年在H股上市，并購?fù)瓿珊笫兄?.8億美元，市值增加了2.6億美元，其2016年的市盈率達到66倍，在全球同類型企業(yè)中屬于領(lǐng)先水平。由此可見，復(fù)星醫(yī)藥對飛頓的并購所給出的合理估值，取得了較高的收益回報。

2.法律風(fēng)險防控。以色列位于中東地區(qū)，經(jīng)濟和工業(yè)化實力較強，當(dāng)?shù)卣畬?chuàng)業(yè)型企業(yè)的扶持力度較大。在進行海外并購之前，復(fù)星藥業(yè)對以色列的法律法規(guī)做了充分的調(diào)查，以避免差異化的各國法律對并購整合的影響。中國在以色列進口和出口貿(mào)易中，分別占據(jù)第一和第三的位置，兩國之間的經(jīng)貿(mào)往來頻繁，政府間的關(guān)系良好。為了歡迎中國資本投資，以色列出臺了一系列的激勵計劃，僅對敏感技術(shù)行業(yè)有所限制，并承諾中國的投資如果失敗，將由當(dāng)?shù)卣袚?dān)10%-15%的損失，上限為1500萬美元。由此可見，復(fù)星醫(yī)藥對飛頓的收購所面臨的法律風(fēng)險較小，獲得了標(biāo)的國政府的支持，而相關(guān)的審查批準(zhǔn)程序相對簡單。

3.整合風(fēng)險防控。為加強并購防控，降低整合風(fēng)險，復(fù)星醫(yī)藥成立了并購委員會，為飛頓提供了相關(guān)資源的共享平臺，以體現(xiàn)復(fù)星醫(yī)藥的誠意，從而加速了資源的整合，為雙方的交流互動營造了良好的環(huán)境。作為世界宗教的重要發(fā)源地，以色列74.8%的人口信仰猶太教，當(dāng)?shù)剡€有其他宗教信眾，為了減少并購過程中的文化、宗教沖突，復(fù)星醫(yī)藥以開放包容的態(tài)度，充分尊重宗教文化，推動兩國文化的溝通。同時，復(fù)星醫(yī)藥保留了飛頓原有的日常管理制度和創(chuàng)新文化，并鼓勵國內(nèi)企業(yè)深入學(xué)習(xí)以色列企業(yè)的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)精神。飛頓被并購之后，其原有發(fā)展戰(zhàn)略、財務(wù)及組織構(gòu)架等多個方面難免會產(chǎn)生一定的變化，為了緩解飛頓原有員工的心理壓力，減少并購所可能引發(fā)的消極因素，復(fù)星醫(yī)藥充分發(fā)揮戰(zhàn)略投資者的優(yōu)勢，實施本土化的經(jīng)營模式，盡可能的保留了飛頓原有經(jīng)營管理團隊，并給予了一定份額的股權(quán)激勵。另外，復(fù)星醫(yī)藥減少了裁員的規(guī)模，良好完成了對飛頓人力資源的整合。

4.技術(shù)整合。在保留原有研發(fā)隊伍的基礎(chǔ)上，復(fù)星醫(yī)藥加快了對并購技術(shù)的接收和消化，實現(xiàn)研發(fā)協(xié)同效應(yīng)，加大研發(fā)資金的投入，提高了自身的技術(shù)研發(fā)水平，順利進入了醫(yī)美器械的國際市場。另外，通過技術(shù)的國內(nèi)轉(zhuǎn)移和本土化改造，使得飛頓的后續(xù)研發(fā)更能針對中國市場的變化。通過良好的知識轉(zhuǎn)移機制，復(fù)星醫(yī)藥在完成對飛頓的并購之后，持續(xù)加大研發(fā)資金的投入，2010到2018年的年增長率達到了439%，其自主研發(fā)的新型醫(yī)療器械產(chǎn)品也成為市場暢銷產(chǎn)品。

四、推進民營醫(yī)藥企業(yè)海外并購的建議對策

（一）充分利用政府調(diào)控與支持

作為醫(yī)療衛(wèi)生及健康服務(wù)等行業(yè)的基礎(chǔ)所在，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)擁有成長性高、帶動性強等特點，能有力推動國家經(jīng)濟增長。近些年來，國家出臺了多項用于推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的優(yōu)惠政策，民營醫(yī)藥企業(yè)要抓住發(fā)展機遇，積極加入到醫(yī)藥國際化的進程中。在中醫(yī)藥、民族醫(yī)藥這些優(yōu)勢醫(yī)療領(lǐng)域，民營藥企可對經(jīng)典名方再次開發(fā)，加強民族醫(yī)藥理論的研究，創(chuàng)制具有知識產(chǎn)權(quán)、療效良好的新醫(yī)藥產(chǎn)品，以開拓國際市場。民營醫(yī)藥企業(yè)可利用海外并購的方式來推進醫(yī)藥創(chuàng)新，降低醫(yī)藥研發(fā)的風(fēng)險成本，提升自身新藥研制實力，實現(xiàn)檢測認(rèn)證和經(jīng)營管理的國際化。

（二）明確海外并購戰(zhàn)略目標(biāo)

在選擇并購目標(biāo)時，民營藥企要合理評估自身實力、企業(yè)定位和市場需求，以選擇合理的并購方向，并通過市場調(diào)研、中介咨詢、專家顧問等途徑對標(biāo)的企業(yè)做全面的市場評估，合理制定并購評估計劃及可行性報告，以規(guī)避盲目跟風(fēng)的風(fēng)險。民營藥企在確認(rèn)并購方向后，要冷靜選擇最佳并購標(biāo)的，要注意并購雙方資源的優(yōu)勢互補情況，經(jīng)過行業(yè)行情、企業(yè)業(yè)績、財務(wù)及市場情況等多方面信息的比較，初步篩選出意向企業(yè)。在開始初步洽談之前，民營醫(yī)藥企業(yè)要健全風(fēng)險防控體系，對標(biāo)的企業(yè)進行深入的接觸和調(diào)查，對其進行全面的資產(chǎn)價值評估，并根據(jù)市場分析核算出標(biāo)的企業(yè)所在行業(yè)的平均估值，并經(jīng)細(xì)分行業(yè)專家二次評估和技術(shù)確認(rèn)后方可開始正式接觸。要充分發(fā)揮國際投行的金融支持作用，實施資金預(yù)算的全面管理，選取適當(dāng)支付方式，降低支付風(fēng)險，以減少可能造成的財務(wù)風(fēng)險。

為了減少海外并購的整合難度，降低法律風(fēng)險，民營醫(yī)藥企業(yè)可事先聘請熟悉當(dāng)?shù)胤汕闆r的專業(yè)律師團隊，以規(guī)避可能出現(xiàn)的法律風(fēng)險，并對并購方案進行優(yōu)化，健全合同協(xié)議內(nèi)容，保護企業(yè)法律權(quán)益。當(dāng)并購磋商完成后，可立即進入審批環(huán)節(jié)，確保并購項目的有效性。針對發(fā)展中國家的海外并購項目，民營藥企要同其政府簽署穩(wěn)定財產(chǎn)權(quán)和外匯的協(xié)議，以確保自身利益不受政策及法律變化的負(fù)面影響。