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[關鍵詞] 老年病學；臨床見習；PBL教學
[中圖分類號] G643 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）04（a）-0139-04
[Abstract] General practitioners are designed to develop comprehensive medical and health professionals with the knowledge and skills of general practitioners. General medical education started late in our country， and the clinical teaching method is worth exploring. Senile disease has its particularity because of chronic disease， multi system disease， and is an important part of the education of the general practitioners. The essence of the PBL teaching method is to play the issue of learning guidance， to mobilize students' initiative and enthusiasm， and to improve the students' comprehensive quality and ability， fit for geriatrics teaching in general medical students. In the process of clinical probation in the Department of Geriatrics， the teacher used "understand the problem， ask questions， analyze problems and to solve the problems " four teaching steps. Each step is student-centered and problem-based， and has achieved very good teaching effect. Application of PBL teaching method in clinical rounds in geriatrics clerkship can mobilize student initiative， self-consciousness， positive， and effectively improve the students self-learning ability， innovation ability， strong communication and collaboration skills， and cultivate the clinical thinking style and can effectively improve the graduate comprehensive clinical competence. It is worthy of popularization and application.
[Key words] Geriatrics； Clinical clerkship； Problem based learning
早在1969年，PBL教學模式由美國教授Barrows率先提出[1-2]。與傳統課堂教學法相比，PBL教學法是一種新的教學理念，它以醫學生為主體，以問題為基礎，在輔導教師的引導下，以小組為單位進行討論，圍繞具體病例的診治或某一醫學專題，及其所涵蓋的知識點進行主動學習，是一種突出培養學生自主學習和解決問題能力的啟發式教學模式[3-7]，尤其適合于全科醫學生。全科醫學是一個面向社區和家庭，整合臨床醫學、康復醫學、預防醫學以及社會人文等學科相關內容為一體的綜合性醫學專業學科，臨床素質培養尤為重要[8]。老年人是全科醫學的重點保健人群，老年人的生理和心理特征及主要健康問題是全科醫學的重點問題[9-11]。理解和掌握老年醫學基礎知識，必將使醫學生更加適應未來臨床醫學發展和社會發展需要，為老年人提供更好的醫療服務打下堅實的基礎[12]。第四軍醫大學西京醫院（以下簡稱“我院”）全科醫學生在老年病科的臨床見習過程中，帶教老師探索應用PBL教學法，采用“認識問題、提出問題、分析問題和解決問題”四個步驟[13]，在每一個步驟中，以學員為主體、以老師為主導、以任務為主線，展開小組討論，以期取得良好的教學效果。具體實施情況如下：
1 案例病史
男性患者，76歲，以“口干、多飲、多尿20年，雙眼瞼及四肢水腫20天”為主訴入院。患者于20年前無明顯誘因出現口干、多飲、多尿，就診于當地醫院檢查發現血糖高，空腹血糖為14 mmol/L，餐后血糖為19 mmol/L，診斷為2型糖尿病，給予“消渴丸”口服，后間斷口服“二甲雙胍”等藥物治療，血糖控制欠佳。20 d前患者出現雙眼瞼及四肢水腫，當地醫院給予利尿劑治療，患者四肢水腫無明顯減輕。患者入院前無明顯多食、乏力、消瘦，無視物模糊，無腹瀉便秘交替、手足麻木刺痛，以及活動后無胸痛、氣短，今為進一步診治，門診以“糖尿病”收入院。自發病以來，精神萎靡，飲食睡眠尚可，大便正常，體力較前下降。患者無高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥等病史。父親、兄弟均患有糖尿病。
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【關鍵詞】 老年人；脂肪肝；基礎研究；預防治療；綜述
Abstract：From two aspects of modern medicine and TCM，the article discussed the pathogeny and pathogenesis of fatty liver of aged people deeply，expounded the ways of preventing and treating fatty liver of people from pathogeny aspect and latest progress in treating it with drugs.
Key words：aged people；fatty liver；basic research；preventive treatment；summarization
脂肪肝是各種因素導致肝細胞內脂質積聚超過肝濕重的5％或5％以上的肝細胞在光鏡下可見脂肪小滴。目前西藥治療脂肪肝大致分為降血脂類藥物和護肝去脂藥兩類，但缺乏理想的針對性治療藥物，且停藥后常會反彈，影響療效。中醫中藥卻因其多靶點和多向調節的治療作用，受到患者的青睞。現將老年脂肪肝的診療進展綜述如下。
1 病因
1.1 現代醫學的研究 老年脂肪肝的高發病率，多與血糖血脂升高、胰島素抵抗、高胰島素血癥等代謝紊亂有關。有報道［3］老年人發生脂肪肝的獨立危險因素依次為嗜酒、肥胖、高TG血癥、2型糖尿病和空腹血糖升高。飲酒過多是肝內脂肪酸合成增多，降解減少，脂肪酸酸化成TG的作用增強，合成載脂蛋白進入血液的量減少、速度減慢。但有研究認為嗜酒不是老年人脂肪肝的主要原因，故老年人主要為非酒精性脂肪肝［4］。另有研究認為胰島素抵抗及糖代謝紊亂是脂肪肝發生的重要原因，而肥胖并不是不可缺少的原因［5］。但基本可以確定肥胖、2DM、高脂血癥是老年脂肪肝的主要病因。
目前由于脂肪肝缺乏特異的臨床表現及血清學檢查指標，肝活檢成為其確診的金標準，但因其具有創傷性，尤其是老年人耐受能力較弱，故而國內外都以B超檢查作為首選的無創性診斷手段［6］。其他影像學檢查，如CT由于不受腹部和結腸等含氣臟器的干擾，且能確認局灶性脂肪肝結構，因此對脂肪肝的診斷及其程度的判斷優于B超，但費用昂貴及有放射性是其不足之處。另外，磁共振及肝動脈造影主要用于超聲及CT檢查診斷困難者，特別是局灶性脂肪肝難以與肝腫瘤鑒別［7］。
1.2 中醫的認識 根據臨床表現可將其歸屬于“癥瘕、積聚、肝痞、脅痛、痰濁、肥氣、臌脹”等范疇，其病因多為過食肥甘厚味，或素體肥胖，或飲酒過度，或情志失調，或感受濕熱疫毒，或久病體虛以及食積、氣滯、疫氣等。從而引起肝失疏泄，脾失健運，濕邪內生，痰濁內蘊，腎精虧損，痰濁不化等；病理基礎與痰、濕、瘀、積有關，病位在肝，與脾、腎等臟腑功能失調密切相關；大致有濕熱蘊結、肝郁氣滯、脾虛痰阻、瘀血內結、肝腎不足等證型。認為多由酒食不節、情志內傷所致，日久導致“瘀、痰、脂、食、氣”五種積滯，從而形成脂肪肝。許氏［8］認為脂肪肝歸屬于中醫的“痰癥”，其病因多為飲食不節，嗜食肥甘厚味或嗜酒成性，情志失調等。豐氏［9］認為多數患者形體肥胖，加上懈怠多臥，懶于運動，濁壅不行，使氣血運行不暢，致肝郁脾虛、痰濁壅塞、氣血瘀滯易形成脂肪肝。總之，老年脂肪肝病位在肝，與脾、腎、膽、胃有關，病機以本虛標實為主，本虛以脾腎虛為主，標實責之以氣滯、痰濕、血瘀等。老年人臟腑功能日益衰退，因此病機多以“虛”、“瘀”為主。陳氏［10］認為人到老年，腎氣漸衰、脾失健運，水谷精微多化為濕濁，沉積于肝，肝失疏泄，造成肝脾失和、痰濕阻滯、氣滯血瘀等病理改變。裴氏［11］認為年老體弱氣血虧虛，脾胃失健肝木乘侮，運化無權聚濕生濁，正虛邪戀病程綿長，肝經受病氣郁為先。
2 治療
2.1 積極預防 從行為醫學角度來對脂肪肝作探討，則其顯然屬于生活習慣病［12］，因此早期診斷、除去病因、調節飲食、增加運動鍛煉、加強對原發病的治療實為預防和控制脂肪肝進展的重要措施。因此，嚴格的飲食控制(戒酒，合理搭配蛋白、脂肪和糖類)成為治療脂肪肝的良方。
2.2 西醫治療 由于脂肪肝發病機制尚未明確，而據此研發的西藥僅能作為輔助治療。目前應用于臨床的有：（1）抗氧化劑如維生素E、甜菜堿、還原型谷胱甘肽及其前體物質、熊去氧膽酸、水飛薊素等；（2）趨鐵療法(即通過定期靜脈切開換血降低鐵蛋白的濃度)；（3）脂肪細胞因子如瘦素，脂聯素等；（4）改善胰島素抵抗如二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物等；（5）營養支持藥物如B族維生素及氨基酸制劑等；（6）其他可能作用藥物有乳酸桿菌、乳果糖、前列腺素E等［1314］。對于是否應用降血脂藥物目前仍有爭議。通常認為不伴有高脂血癥的非酒精性脂肪肝［15］，原則上不用降血脂藥物，伴有高脂血癥者在綜合治療的基礎上可用降血脂藥物，由于此類藥物可能損害肝功能，所以必要時需聯用保肝藥物，密切觀察肝功能。
2.3 中藥治療 現階段中藥仍然是治療脂肪肝主要的手段。辨證分型方面，早在1992年中國中醫藥學會肝病委員會就制定了脂肪肝的相應標準，即濕熱中阻，肝郁脾虛，肝腎陰虛和瘀血阻絡四型，且經過臨床統計發現以肝郁脾虛型患者較多，肝腎陰虛型和瘀血阻絡型者較少［16］。雖然有相應標準，但諸多醫家在臨床運用中，關于證型的相應論述中仍有出入。潘氏認為根據氣順則痰清，治血當先治氣等原則，采用祛瘀化濁、消導行滯、疏理解郁之法，選用莪術、郁金、萊菔子、半夏、生山楂、厚樸、枳殼、澤瀉、丹參、白蔻仁、虎杖、過路黃等藥物作為基本方。氣郁重者酌加柴胡、陳皮、香附；食積重者酌加陳皮、茯苓、枳實；脂積重者酌加木香檳榔丸加茵陳；痰濕重者酌加陳皮、茯苓、膽南星；瘀積重者酌加膈下逐瘀湯。陳氏［7］以降脂保肝湯治療老年脂肪肝34例其中顯效16例，有效10例，總有效率為76.5%。裴氏［10］以疏肝健脾法治療老年脂肪肝112例，隨機分為治療組和對照組，每組56例治療組口服疏肝健脾中藥每日1劑，對照組口服多烯康膠囊、吉非羅齊膠囊等，療程3個月，結果顯示：治療組：臨床治愈16.07%，顯效53.57%，有效21.43%，總有效率91.07%，顯著優于對照組。對于單味中草藥抗脂肪肝的研究，總結15年來國內有關脂肪肝的223篇報道，臨床經驗選藥出現頻率最高的4味藥為：山楂、澤瀉、丹參、柴胡(>75％)，其次為首烏、郁金、半夏、陳皮、茯苓、白芍、草決明、虎杖、大黃、甘草(>45％)，再次為白術、茵陳、赤芍、當歸、枸杞子、萊菔子、荷葉(>25％)。
3 展望
綜上所述，對于防治老年脂肪肝方面近年來取得了一定進展，對其發病機理、治法、用藥方面都有了深入的認識，治療也趨于多樣化。西藥存在不同程度的毒副作用，影響其長期服用，對于老年脂肪肝在控制其發展和肝纖維化方面受到限制。中藥雖然療效明顯，但也存在不少問題：①辨證分型、診斷及療效評定標準各不相同。有必要進一步完善統一，且缺乏對老年脂肪肝病機特點的研究；②對于治療機制的探討及臨床治療多限于單純降脂方面，抗脂肪肝研究較少，尚需進一步探索局部與整體、原發病與繼發病以及老年脂肪肝多伴有并發癥的關系等問題；③從中醫發病機制角度的研究不夠深入，大量的研究報道多以簡單的重復驗證為主，缺乏對痰濕、瘀、虛、郁主要病理因素的實質及其在脂肪肝形成和進展中的作用和相互聯系的深入研究。
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【關鍵詞】 海洋藥物;綜述;展望
地球表面約3/4左右被海洋所覆蓋。在海洋中蘊藏著豐富的礦產資源、化學資源和動力資源。地球上的生物資源有80%在海洋中,并且海洋是地球上早期生命的誕生地,環境獨特,包括了高壓、低營養、低溫、無光照以及局部高溫、高鹽等所謂生命極限的環境,為能在嚴酷的環境下進化生存,迫使很多海洋生物在生命過程中代謝產生一些結構特殊、生物活性顯著的化學物質即次生代謝產物,往往這些是陸地生物所沒有的。海洋是人類獲取食物的重要來源,也是人類取得藥品的天然資源庫。世界各國紛紛斥巨資對海洋生物的資源、化學、生態學、生物活性等多方面進行深入研究,目的是為了從海洋生物資源中尋找能有效預防、治療嚴重威脅人類生命健康的創新藥物。我國在海洋藥物的應用上也有著悠久的歷史。國內外藥理研究結果顯示,許多海洋天然產物不僅具有獨特的化學結構,而且具有高效的活性和特殊的藥理作用機制,是極具研究和開發價值的生物資源,目前,其主要藥理活性側重于抗菌抗病毒、作用于心腦血管、抗腫瘤抗癌、鎮痛等幾個方面,下文對其進行簡要介紹。
1 抗菌抗病毒類
1955年第一個抗病毒海洋藥物阿糖腺苷Ara-A(arabinoside)被FDA批準用于治療人眼皰疹感染。Lee等[1]利用海藻中的褐藻酸鈉制備褐藻酸鹽,通過試驗發現這種鹽類具有很好的抑菌效果。異醌環素B[2]是從海洋小單胞菌屬TP-A0468的培養液中分離得到的一類醒環類抗生素。深水外海綿(Epipolasisre-iswigi)中分離得到2種萜類化合物reiswi-ginsA和B,具有高度的抗病毒活性和較低的細胞毒性[3]。貪婪倔海綿(Dysideaavara)中得到具有抗有絲分裂和抗突變活性的倍半萜Avarol和Avarone,在體外0.1μl/ml濃度時可抑制HIV復制,為一種很有前景的抗艾滋病藥物[4] 鮑魚、牡蠣、硬殼蛤和某些腹足動物提取物中的大分子化合物,在體內、體外均顯示出抗菌和抗病毒活性[5]。
2 作用于心腦血管系統類
不飽和脂肪酸EPA、DHA有抗衰老、提高大腦記憶、降血濃度、抑制血栓形成和擴張血管作用[6]。臨床使用的藻酸雙酯納具有明顯抗凝血、抑制紅細胞及血小板聚集、改善微循環的作用[7]。甘糖酯為褐藻酸鈉水解、酯化而成的聚甘露糖醛酸丙酯的硫酸鈉鹽,是低分子多糖類海洋藥,有溫和的抗凝作用和較好的抗血栓作用,治療高脂血癥。該品為類肝素藥;有降血膽固醇、三酰甘油,升高血高密度脂蛋白作用。宋紅霞等[8]采用甘糖酯與全反式維甲酸(ATRA)合用治療急性早幼粒細胞白血病(APL)20例,完全緩解率90%。一定濃度(0.8 mg/ml)的甘糖酯對后發性白內障有防治作用[9]。甘糖酯治療脂肪肝收到滿意的效果[10]。甘糖酯片治療冠心病、緩解心絞痛療效滿意,有較強的降血脂效果。長期服用具有治療和預防作用[11]。螺旋藻是降血脂的純天然海洋藥。螺旋藻膠囊與煙酸肌醇酯比較治療高脂血癥的療效,螺旋藻明顯降低TC,TG和高HDL-ch,其作用強于煙酸肌醇酯。螺旋藻還含大量脂肪酸,亞油酸和亞麻酸含量高達45%,兩者是構成細胞膜和線粒體內磷脂的重要成分,可以防止TC和TG在肝臟、血管中堆積,預防和延緩動脈粥樣硬化的發生,增強肌體的免疫力[12]。靛紅(isatin)為新型天然海洋藥,是內源性活性物質。研究表明靛紅有降低血膽固醇水平的作用[13]。吲哚醌(indole-2,3-dione)為一種新型純天然海洋藥物,也是內源性活性物質,是抗點燃單胺氧化酶B神經活性物質,毒性低,在降血脂方面的作用對維持腦血管正常功能、預防老化有一定積極作用,吲哚醌的抗氧化和降血脂作用,是否對人動脈粥樣硬化有預防作用并參與抗衰老、尚待進一步研究[14]。水母毒素有望研制成獨特心血管藥及神經分子生物學工具藥[15]。頭足毒素(也稱章魚毒素)可望開發成抗心絞痛藥物。海膽毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓藥方面效果顯著[16]。
3 抗腫瘤、抗癌類
海綿他汀為美國科學家從東印度洋盛產的一種海綿中已分離出一種名為“海綿他汀”的化合物。動物實驗證實,該物質對包括白血病等20多種常見的腫瘤具有抗腫瘤作用[17]。ET-743是從加勒比海被囊類動物Ect-einascidia turbinata中提取的一種四氫異喹啉類化合物,具有很強抗腫瘤活性的海洋藥物。通過與DNA結合后抑制腫瘤DNA轉錄,同時也能抑制多藥耐藥基因活性可誘發腫瘤細胞死亡。對腫瘤多藥耐藥細胞具有直接的細胞毒性作用,并能下調其超表達的P-gp,增加抗癌藥物在MDR細胞中的蓄積,增強其他抗癌藥物的細胞毒性作用[18]。Ga-jate等[19]研究發現ET-743能夠在高濃度時引起腫瘤細胞死亡,在低濃度時可以影響腫瘤細胞周期。海兔毒素[20]從海洋軟體動物Dolabella auricularia中分離出的抗癌活性肽,其抗腫瘤機制為抑制微管聚合而使細胞周期阻滯在間期,用于小細胞肺癌、卵巢癌和前列腺癌等實體瘤的治療。膜海鞘素首先由Rinehart等[21]從加勒比海海鞘科被囊動物Trididemnum Soli-dum中分離得到,該類化合物中膜海鞘素B在低濃度即對乳腺癌、卵巢癌、腎癌、白血病、間皮瘤及肉瘤等具有較強抗癌活性[22]。我國從西沙海域棕色扁海綿中提取到新活性化合物Phakellistatin 12[23]確定其化學結構為環七肽,體外抗腫瘤實驗表明對人肝癌BEL-742細胞株有極強的作用。海力特是海洋中成藥,為從昆布和麒麟菜中提取的多糖類藥物,對小鼠S180實體瘤及小鼠肝瘤H22均有明顯的抑制作用。可促T、B淋巴細胞、巨噬細胞和NK細胞活性,增強肝臟T細胞產生IL-2能力。抗腫瘤作用可能與增強機體免疫功能,促進細胞因子釋放有關[24]。聚古羅糖酯是從海藻中提取分離,并經化學修飾得到的海洋硫酸多糖類化合物。明顯抑制S180肉瘤的生長,體外能抑制腫瘤細胞ts-FT210的增殖。它可通過周期性抑制、蛋白質合成抑制實現抗腫瘤活性[25]。目前應用最廣的抗癌藥氟尿嘧啶,是依據從隱南瓜海綿中發現的海綿核苷的結構設想合成的[26]。
4 消炎鎮痛類
甲殼胺(chifosan) 以甲殼胺作為主要成分研制的創傷愈合海綿治療干槽癥,療效顯著。創傷愈合海綿與創面接觸后,在創面酶的作用下,與其他敷料降解形成纖維蛋白凝膠封住創面。敷料直接刺激創面,促使凝血酶分泌,以凝膠包裹拔牙創的神經末梢,可取得鎮痛效果[27]。物芋螺毒素種類多,結構復雜,毒性強,作用快,臨床上用作特異診斷試劑,作為鎮痛藥療效確切,不成癮[28~32]。
5 作用于消化系統及泌尿系統類
海螵蛸能增加正常和應激大鼠胃組織cAMP的含量[33],說明該藥物能有效地減輕應激性胃黏膜損傷的形成和促進潰瘍的愈合。海螵蛸還具有止血、澀經止帶、制酸吞酸、劍瘡等功效[34]。螺旋藻能明顯減輕束縛應激大鼠胃黏膜損傷,機制可能是抑制胃酸的分泌,提高胃液的pH,減少自由基的產生和增加其清除[35]。
6 小結與展望
綜上所述海洋藥物應用非常廣泛,特別是在心腦血管、抗腫瘤、抗菌抗病毒等方面。豐富的海洋生物和海洋生物活性物質為我們展示一個巨大海洋藥物資源庫,在海洋中提取藥物的品種之多,涉及的治療范圍之廣,甚至比陸地生物所提取的藥物有過之而無不及。但目前對海洋藥物的研究還處在剛剛起步階段,加上我國的海洋藥物的研究水平與世界發達國家相比也還有很大差距。由于海洋藥物的開發研究是一個系統工程,涉及到海洋生物學、生態學、化學、藥理學、微生物學等領域,科研經費的需求亦比陸地資源的研究要大得多。所以在其研究中要做到經費合理利用并有計劃的開展研究。隨著現代細胞培養、生物活性物質的分離純化、高通量篩選、海洋化學生態學方法、海洋生物功能基因組技術、藥物修飾技術等及在海洋藥物研究中的應用,海洋藥物研究將出現更多的創新,開辟新領域。我國海域遼闊,海洋生物資源豐富,為尋找海洋藥物提供了重要的物質基礎。在海洋藥研究中,我們應充分運用祖國醫學的理論和經驗指導,結合現代科學方法進行海洋藥物開發研究,發展有中國特色的海洋中藥,比如在中藥組方中配以海洋生物活性物質組成獨特的配方,可能會具有獨到的治療效果,由此制備成的新產品將具有非常鮮明的中國特色,有望在國際市場上爭得一席之地。另外拓寬海洋藥物研究與開發途徑、對海洋生物資源保護和海洋環保等也將是我們所要考慮和解決的問題。相信我國海洋藥物研究必將有個輝煌的未來。
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