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第1篇

（一）嚴(yán)峻的發(fā)展形勢(shì)

我國(guó)傳統(tǒng)音樂(lè)存在上千年，是我國(guó)非物質(zhì)文化遺產(chǎn)中的瑰寶，由于其自身不可隔斷的傳承性，導(dǎo)致我國(guó)傳統(tǒng)音樂(lè)一直處于在社會(huì)變遷中求發(fā)展，在社會(huì)進(jìn)步中求傳承的發(fā)展情況。近幾年來(lái)西方流行音樂(lè)的闖入對(duì)我國(guó)傳統(tǒng)音樂(lè)的傳承產(chǎn)生了一定的沖擊，西方流行音樂(lè)在人們生活中占據(jù)了絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，這對(duì)于我國(guó)傳統(tǒng)音樂(lè)的傳承和發(fā)展造成了極其不利的影響。根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，針對(duì)學(xué)齡前兒童的音樂(lè)培訓(xùn)機(jī)構(gòu)也幾乎沒(méi)有關(guān)于傳統(tǒng)音樂(lè)的培訓(xùn)學(xué)習(xí)課程和資料。種種現(xiàn)象表明我國(guó)的傳統(tǒng)音樂(lè)目前處于一種極其尷尬的處境，必須要想辦法將傳統(tǒng)音樂(lè)傳承發(fā)展下去。

（二）學(xué)前音樂(lè)教育與傳統(tǒng)音樂(lè)的傳承作用

學(xué)前音樂(lè)教育是傳承傳統(tǒng)音樂(lè)文化的重要載體，通過(guò)學(xué)前音樂(lè)教育這個(gè)課程，能夠使得更多兒童提高對(duì)傳統(tǒng)音樂(lè)進(jìn)行系統(tǒng)性的接觸和學(xué)習(xí)，并逐步在社會(huì)上擴(kuò)散開(kāi)來(lái)。此外學(xué)前階段是人們最易接受新事物的時(shí)期，在此期間對(duì)學(xué)齡前兒童進(jìn)行傳統(tǒng)音樂(lè)文化的音樂(lè)培養(yǎng)，有利于他們接受民族音樂(lè)語(yǔ)言的熏陶伴隨著音樂(lè)成長(zhǎng)；傳統(tǒng)音樂(lè)的教育是學(xué)前音樂(lè)教育的重要組成部分，目前我國(guó)還沒(méi)有一本適合對(duì)幼兒進(jìn)行民族音樂(lè)教育的標(biāo)準(zhǔn)題材，西方音樂(lè)的闖入也讓人們對(duì)于民族音樂(lè)進(jìn)入一個(gè)冷淡期。為了能讓我國(guó)的傳統(tǒng)音樂(lè)得到良好的發(fā)展，我們?cè)谖瘴鞣揭魳?lè)的同時(shí)更要注重我國(guó)傳統(tǒng)音樂(lè)的交流與發(fā)展，從幼兒時(shí)期開(kāi)始便努力培養(yǎng)其民族審美觀、民族精神等，讓民族傳統(tǒng)音樂(lè)教育成為學(xué)前音樂(lè)教育的重要組成部分。

二、學(xué)前音樂(lè)教育與民族傳統(tǒng)音樂(lè)的傳承與發(fā)展策略

民族傳統(tǒng)音樂(lè)對(duì)于學(xué)前音樂(lè)教育具有不可替代的作用，學(xué)前音樂(lè)教育要想發(fā)揮傳統(tǒng)音樂(lè)的重要性，就必須要考慮到民族傳統(tǒng)音樂(lè)的特點(diǎn)和學(xué)齡前兒童的身心發(fā)育特點(diǎn)，在學(xué)前音樂(lè)教育中認(rèn)真推選出符合學(xué)齡前兒童的民族音樂(lè)來(lái)進(jìn)行教學(xué)，才能確保民族傳統(tǒng)音樂(lè)能在這里得到良好的傳承與發(fā)展。

（一）分析民族傳統(tǒng)音樂(lè)的特點(diǎn)，對(duì)應(yīng)的融入學(xué)前音樂(lè)教育

民族傳統(tǒng)音樂(lè)的發(fā)展歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，在我國(guó)音樂(lè)發(fā)展類別中屬于音樂(lè)的集大成者，對(duì)于學(xué)前音樂(lè)的教學(xué)具有指點(diǎn)性的作用。因而在學(xué)前音樂(lè)教育的發(fā)展中，教師要做好對(duì)民族傳統(tǒng)的特點(diǎn)分析工作，確保兩者能在大部分地方相融合，同時(shí)保證學(xué)前音樂(lè)教育能夠在民族傳統(tǒng)音樂(lè)的傳承和發(fā)展中取得成效。針對(duì)此現(xiàn)狀，對(duì)民族傳統(tǒng)音樂(lè)的特點(diǎn)有著充分獨(dú)到的分析見(jiàn)解很重要，這是保證民族音樂(lè)能夠得到有效傳承的保證。

（二）合理選擇民族傳統(tǒng)音樂(lè)的教學(xué)內(nèi)容

關(guān)于學(xué)前音樂(lè)教育和民族傳統(tǒng)文化的傳承性要求是既要保證民族傳統(tǒng)音樂(lè)的特點(diǎn)有所保留，還要保證民族傳統(tǒng)音樂(lè)能夠滿足學(xué)齡前兒童身心所需，做到合理選擇民族傳統(tǒng)音樂(lè)的教學(xué)內(nèi)容，有助于學(xué)生更好地理解融入音樂(lè)，為實(shí)現(xiàn)學(xué)前音樂(lè)教育的有效性做好準(zhǔn)備。

（三）重視對(duì)民族傳統(tǒng)音樂(lè)的總結(jié)

我國(guó)的民族傳統(tǒng)音樂(lè)一直處于不斷的發(fā)展之中，因而對(duì)民族傳統(tǒng)音樂(lè)進(jìn)行不定期的總結(jié)有利于掌握住民族傳統(tǒng)音樂(lè)發(fā)展的進(jìn)度，從而及時(shí)對(duì)學(xué)前音樂(lè)教學(xué)內(nèi)容加以調(diào)整和改進(jìn)。這不僅是提高學(xué)前音樂(lè)教學(xué)水平的措施，更是延續(xù)民族傳統(tǒng)音樂(lè)的繼承辦法，讓民族傳統(tǒng)音樂(lè)仍然活躍在我們的生活與工作中。

（四）優(yōu)化學(xué)前音樂(lè)教育的課程

1.學(xué)校里要開(kāi)設(shè)民族傳統(tǒng)音樂(lè)的鑒賞課，這是對(duì)幼兒進(jìn)行最基本的民族音樂(lè)學(xué)習(xí)，不僅能培養(yǎng)出幼兒對(duì)于民族民間音樂(lè)的興趣，增強(qiáng)其民族精神和對(duì)家鄉(xiāng)的熱愛(ài)之情，更能幫助幼兒在欣賞的過(guò)程中逐步把握音樂(lè)的旋律和節(jié)奏，為提高幼兒的音樂(lè)素養(yǎng)做好基礎(chǔ)工作。

2.學(xué)校里要開(kāi)設(shè)民族傳統(tǒng)音樂(lè)的演唱課程。在進(jìn)行完最基礎(chǔ)的鑒賞課之后，教師要逐步引導(dǎo)幼兒進(jìn)行相關(guān)民族傳統(tǒng)音樂(lè)的部分演唱。在這里需要注意的是：學(xué)前教育工作者必須要選擇一些耳熟能詳?shù)母枨蛘呤菍⒉糠指枨M(jìn)行改變，在教幼兒進(jìn)行演唱的過(guò)程中要通過(guò)肢體動(dòng)作和語(yǔ)言表達(dá)能力讓幼兒感受到歌曲中所蘊(yùn)含的思想與感情，讓幼兒在音樂(lè)中感受到積極向上的民族精神與力量，這在很大程度上也能夠促進(jìn)民族文化的傳播與繼承。

3.學(xué)校盡可能提供民族民間樂(lè)器。在進(jìn)行學(xué)前音樂(lè)教學(xué)時(shí)，可以引導(dǎo)幼兒對(duì)笛子、葫蘆絲等民族民間樂(lè)器進(jìn)行初步的探索與研究，幼兒正處于身心發(fā)育期，這類實(shí)操教學(xué)很容易引發(fā)幼兒的學(xué)習(xí)興趣，各種樂(lè)器音色、音調(diào)、旋律等方面的不同會(huì)促進(jìn)幼兒對(duì)發(fā)音原理的理解，讓其感受到民族音樂(lè)的魅力，有利于從小培養(yǎng)幼兒對(duì)于民族音樂(lè)的興趣。

第2篇

在提倡各民族和諧共處的今天，多元文化聚集的高校中不同民族學(xué)生間保持和諧的人際關(guān)系顯得尤為重要。本研究選取的延邊大學(xué)是一所具有鮮明民族特色的綜合性大學(xué)，不同于內(nèi)地的民族分布刺激著大學(xué)生的生活，增加他們?nèi)穗H交往機(jī)會(huì)的同時(shí)也使他們面臨著更多的人際沖突。民族身份、文化傳統(tǒng)等的差異，特殊的家庭人際關(guān)系網(wǎng)構(gòu)成朝漢大學(xué)生人際沖突的重要原因，形成了與一般高校的鮮明對(duì)比，也是大學(xué)生族際沖突的一種折射與縮影。因此，本文借探究朝漢大學(xué)生人際沖突的影響因素，以幫助朝漢大學(xué)生增強(qiáng)心理適應(yīng)能力，提高大學(xué)素質(zhì)教育質(zhì)量，加強(qiáng)各民族文化共生共享，補(bǔ)充朝漢大學(xué)生人際沖突解決辦法的理論建議。

一 大學(xué)生人際沖突的影響因素的研究

對(duì)于人際沖突的定義，國(guó)內(nèi)外學(xué)者并無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。在此，我們認(rèn)為人際沖突是一種廣泛存在的社會(huì)現(xiàn)象，是人際關(guān)系中的一種對(duì)立行為，表現(xiàn)為人際關(guān)系雙方之間的緊張和對(duì)抗，包括互相不理解、不信任、懷疑、敵意和對(duì)抗。人際沖突的雙方都有的主觀感受會(huì)產(chǎn)生帶有主觀體驗(yàn)的沖突行為，常表現(xiàn)為人與人之間排斥、敵視和侵犯。

1.大學(xué)生人際沖突的影響因素

人際沖突的過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)、不斷改變的歷程，也是客觀存在的，是人際互動(dòng)過(guò)程中不可避免的現(xiàn)象。本文所探究的朝漢大學(xué)生人際沖突是指朝鮮族大學(xué)生和漢族大學(xué)生之間由于差異、被侵犯、個(gè)性、溝通方面的不協(xié)調(diào)所引發(fā)的交往緊張狀態(tài)和對(duì)抗過(guò)程。

第一，人際交往中氣質(zhì)、個(gè)性的差異常使人產(chǎn)生不愉快的感覺(jué)，當(dāng)代青年“自我為中心”的特征也嚴(yán)重阻礙了人際交往，誘發(fā)沖突。研究表明，在個(gè)性和性格中存在心理偏差或者人格障礙的人更容易產(chǎn)生人際沖突。第二，對(duì)溝通技巧知之甚少的大學(xué)生不敢、不愿、不懂、不善溝通，因此而產(chǎn)生的溝通障礙時(shí)有發(fā)生。受電子科技的影響，沉迷于虛擬世界的“宅男、宅女”面對(duì)面的交流越發(fā)困難，使得雙方想法被壓抑、溝通質(zhì)量欠佳。而且，在跨民族溝通中，由相異語(yǔ)言造成的溝通障礙也成為影響跨民族人際沖突的重要因素。第三，在校內(nèi)外有限資源的分配上因競(jìng)爭(zhēng)而產(chǎn)生的利益爭(zhēng)奪也是誘發(fā)因素之一。為了這些無(wú)法增加的資源，雙方一旦成為競(jìng)爭(zhēng)者，沖突就在所難免，難以調(diào)和。第四，由習(xí)慣、認(rèn)知的差異，民族間宗教、文化傳統(tǒng)的差異帶來(lái)的人際沖突也占據(jù)了一定的分量。如果成員彼此行為模式差異過(guò)大，就會(huì)產(chǎn)生不理解、拒絕的現(xiàn)象，形成一種主觀體驗(yàn)的對(duì)立行為，即沖突。

2.大學(xué)生人際沖突的應(yīng)對(duì)方式及效果

托馬斯提出回避、強(qiáng)迫、遷就、合作、折中方式五種應(yīng)對(duì)人際沖突的策略。而中國(guó)大學(xué)生多采用“合作、折中”“遷就、回避”和“抗?fàn)帯辈呗裕{(diào)解能力并不強(qiáng)，這與大學(xué)生人際交往區(qū)域限制、缺乏人際沖突調(diào)解的訓(xùn)練與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)有關(guān)。

二 研究對(duì)象、方法與過(guò)程

1.研究對(duì)象

本研究采取分層抽樣方式對(duì)延邊大學(xué)535名被試進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，通過(guò)專業(yè)、年級(jí)、性別、民族、是否為獨(dú)生子女和地域來(lái)劃分。實(shí)發(fā)問(wèn)卷535份，回收492份，回收率91.96%，有效問(wèn)卷456份，有效率92.68%。所有被試均未接受過(guò)系統(tǒng)的相關(guān)測(cè)驗(yàn)。

本研究被試頻率分布如下：以專業(yè)分，人文社科類121人（26.5%），理工農(nóng)醫(yī)類111人（24.3%），語(yǔ)言類111人（24.3%），體育藝術(shù)類113人（24.8%）；以年級(jí)分，2011級(jí)153人（33.6%），2012級(jí)171人（37.5%），2013級(jí)132人（28.9%）；以性別分，男性168人（36.8%），女性288人（63.2%）；以民族分，朝鮮族235人（51.5%），漢族204人（44.7%），其他民族17人（3.7%）；以是否為獨(dú)生子女分，獨(dú)生子女317人（69.5%），非獨(dú)生子女139人（30.5%）；以地域分，來(lái)自城市237人（52.0%），來(lái)自縣城118人（25.9%），來(lái)自農(nóng)村101人（22.1%）。

2.研究工具

第一，本研究使用自編的朝漢大學(xué)生人際沖突來(lái)源問(wèn)卷，采用5點(diǎn)計(jì)分法，包含差異、被侵犯、溝通、個(gè)性4項(xiàng)因素。

第二，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)使用SPSS17.0。

三 研究結(jié)果與分析

1.朝漢大學(xué)生人際沖突影響因素的因子分析

對(duì)問(wèn)卷進(jìn)行因子分析，最終生成差異、被侵犯、個(gè)性、溝通4個(gè)因子。（1）差異：由于在語(yǔ)言、習(xí)慣、行為上存在差異，或由認(rèn)知差異而引發(fā)的沖突。（2）被侵犯：為保護(hù)被侵犯的權(quán)益或精神、物質(zhì)而引發(fā)的沖突。（3）個(gè)性：由于個(gè)性、信仰不同產(chǎn)生的不包容所引起的人際沖突。（4）溝通：由溝通渠道不暢、信息交流不夠或被曲解引起的不信任、不尊重的人際沖突。

2.朝漢大學(xué)生人際沖突來(lái)源問(wèn)卷結(jié)果分析與討論

第一，描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果與討論。

總體上看，朝漢大學(xué)生人際沖突處于輕度狀態(tài)（見(jiàn)表1）。作為具備知識(shí)、技能和思想道德修養(yǎng)較高的當(dāng)代大學(xué)生，多數(shù)能保持良好的交際自控力。大學(xué)生的主流群體“90后”在個(gè)性上有一定共性，彼此了解并認(rèn)同。但處于以自我同一性的形成、更為成熟的人際關(guān)系以及向成人角色的過(guò)渡為標(biāo)志的青年中期的他們，突然從備受保護(hù)的客觀環(huán)境進(jìn)入大學(xué)，對(duì)各種人際關(guān)系的分析、判斷，受到不成熟社會(huì)性的制約使他們找不到有效的途徑，因而產(chǎn)生人際矛盾，但礙于道德的約束，他們傾向于將矛盾淡化，盡力控制人際沖突的發(fā)生。

此外，4項(xiàng)因素極大值均接近5，大學(xué)生中也存在個(gè)別較嚴(yán)重的沖突。進(jìn)入大學(xué)后，他們?cè)趯Ｐ目紤]、探索、確立自我的過(guò)程中，少數(shù)處于彌散型狀態(tài)的人在自我同一性確立上不能獲得共享的同一性從而無(wú)法滿意地融入社會(huì)、恰當(dāng)?shù)靥幚砣穗H關(guān)系，加上自控力的缺乏，易產(chǎn)生極端行為。

相較而言，被侵犯的均值最高（M=2.542）。當(dāng)代大學(xué)生多為獨(dú)生子女，習(xí)慣唯我獨(dú)尊，認(rèn)為所有人都應(yīng)承認(rèn)、支持、接納自己，在交往過(guò)程中稍有不滿意就會(huì)覺(jué)得被侵犯或侵犯他人，這種以自我為中心的特征恰是大學(xué)生人際沖突的癥結(jié)所在。

第二，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

一是不同專業(yè)、年級(jí)、地域的差異分析結(jié)果與討論。通過(guò)單因素方差分 析（見(jiàn)表2）。不同專業(yè)的朝漢大學(xué)生在4項(xiàng)因素中均存在顯著差異。人文社科類學(xué)生（以下簡(jiǎn)稱文科生）在4項(xiàng)因素中均值最小，即人際沖突處于輕度狀態(tài)，而其他三類專業(yè)均為中度。此外，文科生與語(yǔ)言類和體育類學(xué)生在4項(xiàng)因素中都呈現(xiàn)顯著差異，與理工農(nóng)醫(yī)類學(xué)生（以下簡(jiǎn)稱理科生）在差異、被侵犯、溝通3項(xiàng)因素中呈現(xiàn)顯著差異，且前者強(qiáng)于后者。在個(gè)性因素中，理科生和體育藝術(shù)類學(xué)生表現(xiàn)出顯著差異（P=0.035）。

大學(xué)是向職場(chǎng)過(guò)渡的時(shí)期，較為穩(wěn)定的職業(yè)個(gè)性特征形成后對(duì)人際關(guān)系產(chǎn)生較大影響，因此專業(yè)學(xué)生間表現(xiàn)出極為顯著差異。文科生表達(dá)力強(qiáng)、善于溝通，在人際交往中顯出優(yōu)勢(shì)。相較而言，“理性、直接、沒(méi)情趣”的理科生在溝通中喜歡用枯燥、尷尬的封閉式問(wèn)題，易造成溝通的不協(xié)調(diào)；雖然語(yǔ)言類學(xué)生研究語(yǔ)言，卻不善在實(shí)踐中運(yùn)用；此外，根據(jù)Y-G人格測(cè)驗(yàn)調(diào)查表顯示，藝術(shù)類大學(xué)生有與普通大學(xué)生不同的人格特質(zhì)，他們過(guò)于追求個(gè)性，且攻擊性強(qiáng)，不愿聽(tīng)他人意見(jiàn)，氣量小、承受力差，一旦事與愿違多采用極端方式，較易形成極端人際沖突。而每天接觸枯燥、精細(xì)內(nèi)容的理科生謹(jǐn)言慎行的性格與思想活躍、特立獨(dú)行的體育藝術(shù)類學(xué)生形成強(qiáng)烈的個(gè)性對(duì)比，產(chǎn)生顯著差異。

此外，社會(huì)政治經(jīng)濟(jì)的巨變強(qiáng)烈沖擊著大學(xué)生的思維模式、價(jià)值觀念，這使得社會(huì)閱歷較淺的大學(xué)生心理過(guò)早成熟，產(chǎn)生極為相似的處世態(tài)度，因此不同年級(jí)的學(xué)生對(duì)4項(xiàng)因素的態(tài)度并未表現(xiàn)出顯著差異。但是，延邊大學(xué)朝鮮族達(dá)40%左右，新的語(yǔ)言、被“朝化”的生活方式使大一新生對(duì)突如其來(lái)的變化無(wú)法完全適應(yīng)，通過(guò)長(zhǎng)期生活學(xué)習(xí)，適應(yīng)了本地文化，克服差異，因此2011級(jí)和2013級(jí)在差異因素中表現(xiàn)出顯著差異（P=0.032）。此外，根據(jù)佩里的大學(xué)生思維轉(zhuǎn)變階段論可認(rèn)為大一新生處于二元論階段，對(duì)問(wèn)題的看法非彼即此，絕對(duì)化的思維易激化人際關(guān)系；大三學(xué)生進(jìn)入約定型階段，他們?cè)诜治鍪挛飼r(shí)既能堅(jiān)持約定俗成的立場(chǎng)和觀點(diǎn)，又能適時(shí)做出調(diào)整，恰當(dāng)?shù)乇苊馊穗H沖突的發(fā)生。

城鄉(xiāng)一體化建設(shè)使城市與鄉(xiāng)村的差距減小，信息化時(shí)代使人們的交流過(guò)程跨越了地域的限制，加之青年學(xué)生對(duì)新事物接受力較強(qiáng)，因此不同地域的大學(xué)生人際沖突產(chǎn)生的可能性就更小。被侵犯因素中農(nóng)村相較于城市（P=0.024）、縣城（P=0.040），個(gè)性因素中農(nóng)村相較于縣城（P=0.019）均表現(xiàn)出顯著差異。雖然城鄉(xiāng)差距越來(lái)越小，但畢竟存在一些甚至更大的差異。一般來(lái)說(shuō)，城市學(xué)生家庭條件優(yōu)于農(nóng)村學(xué)生，極易表現(xiàn)出優(yōu)越感，多數(shù)人都較為自我，不懂換位思考，所以人際沖突較易產(chǎn)生。

二是在不同性別、民族和是否為獨(dú)生子女上的差異分析結(jié)果與討論。通過(guò)獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)，3個(gè)分組變量在4項(xiàng)因素中均不存在顯著差異。

當(dāng)今社會(huì)提倡男女平等，男性和女性要進(jìn)行相同的社會(huì)活動(dòng)、承擔(dān)相同的社會(huì)家庭責(zé)任，雖然他們的能力不相上下，但由于女性姣好的容貌、性格等優(yōu)勢(shì)可以幫助她們?nèi)〉酶玫娜穗H關(guān)系。但同時(shí)受到缺乏集體觀念、過(guò)分求全責(zé)備、常以挑剔和防范的眼光看待他人等因素的局限，阻礙了她們拓展人脈，成為引發(fā)人際沖突的根源。

朝漢民族間的人際沖突水平處于輕度。在對(duì)待差異和溝通問(wèn)題上，漢族大學(xué)生要稍微嚴(yán)重（P=2.581，P=2.569）。在延大，漢族學(xué)生被認(rèn)為是“少數(shù)民族”，與朝鮮族不同的民族特征使人際交往變得復(fù)雜，常產(chǎn)生孤獨(dú)、缺少支持和關(guān)愛(ài)等感受，導(dǎo)致他們不自信，渴望又排斥人際交往，產(chǎn)生壓力、發(fā)生摩擦。雖然一個(gè)民族與另一個(gè)民族間的差別常被夸大產(chǎn)生民族形態(tài)曲解，當(dāng)這種曲解不斷積累，就形成民族偏見(jiàn)產(chǎn)生族際沖突，但朝漢兩民族并未表現(xiàn)出顯著差異和民族偏見(jiàn)。

此外，無(wú)論獨(dú)生子女與否，他們的人際沖突狀態(tài)都處于輕度。經(jīng)濟(jì)的發(fā)展使人民生活水平日益提高，富足的生活使孩子的需求得以滿足。因此，獨(dú)生子女與非獨(dú)生子女的個(gè)性差異并不明顯，他們?cè)谌穗H交往過(guò)程中展現(xiàn)出相似的能力。雖然如此，獨(dú)生子女的父母在關(guān)愛(ài)及與其相處的時(shí)間、財(cái)力等方面會(huì)優(yōu)于非獨(dú)生子女，致使其形成高傲、自我、不愿分享的特征。進(jìn)入大學(xué)后，平等的地位、沒(méi)有家長(zhǎng)的呵護(hù)、較弱的情緒穩(wěn)定性都會(huì)誘發(fā)他們的人際沖突。因此，差異和個(gè)性兩個(gè)因素中，獨(dú)生子女（M=2.534）較非獨(dú)生子女（M=2.464）稍嚴(yán)重。在被侵犯和溝通兩因素中，非獨(dú)生子女（M=2.578）較獨(dú)生子女（M=2.527）稍嚴(yán)重。由于非獨(dú)生子女多和成年人相處，思想更為成熟、主動(dòng)性更高、性格外向、會(huì)恰當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)自己的權(quán)益不被侵犯，大學(xué)中成年人的交往方式使他們?cè)诮煌腥玺~(yú)得水。

四 研究結(jié)論與建議

1.研究結(jié)論

第一，朝漢大學(xué)生人際沖突情況并不嚴(yán)重。差異、被侵犯、個(gè)性、溝通4項(xiàng)因素對(duì)朝漢大學(xué)生人際沖突造成影響較小。

第二，人文社科類學(xué)生人際交往技能較強(qiáng)，沖突發(fā)生率最低。

第三，被侵犯是形成朝漢大學(xué)生族際沖突的首要因素。

2.建議

第一，加大心理健康教育工作投入，開(kāi)展沖突教育，減少人際沖突的發(fā)生。雖然朝漢大學(xué)生的人際適應(yīng)力較強(qiáng)，但對(duì)依然存在的人際沖突問(wèn)題，學(xué)校應(yīng)加大對(duì)學(xué)生心理健康教育工作的投入與重視，將沖突教育提上日程。學(xué)校應(yīng)該從入學(xué)之初就有意識(shí)地對(duì)學(xué)生傳達(dá)避免人際沖突的方法，幫助他們樹(shù)立正確的人生觀、交友觀。通過(guò)開(kāi)設(shè)有關(guān)課程或講座，豐富大學(xué)生的理論知識(shí)；通過(guò)開(kāi)展校園文化活動(dòng)和社會(huì)活動(dòng)豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為進(jìn)入社會(huì)做好準(zhǔn)備。

第二，調(diào)整對(duì)各個(gè)專業(yè)學(xué)生的教育理念與教學(xué)方法，改善大學(xué)生人際交往狀況。當(dāng)今社會(huì)復(fù)合型人才急缺，“兩耳不聞窗外事，一心只讀圣賢書(shū)”的做法是走不通的。社交生活的缺乏使他們面臨人際危機(jī)時(shí)不是逃避就是沖突。針對(duì)不同專業(yè)的學(xué)生，結(jié)合自身局限性，社會(huì)、家庭、學(xué)校通過(guò)對(duì)教育理念與教學(xué)方法的調(diào)整，比如摒棄那些傳統(tǒng)觀念，綜合評(píng)價(jià)學(xué)生，幫助他們?nèi)姘l(fā)展，釋放心理束縛，完成自我突破，形成良好的人際關(guān)系。

第三，結(jié)合個(gè)體特征，設(shè)定合理的人際期望；學(xué)會(huì)正確的自我宣泄，提高情緒調(diào)節(jié)能力。恰當(dāng)?shù)娜穗H期望可以引導(dǎo)人際關(guān)系走向成功。結(jié)合個(gè)體特征，建立符合自身的合理期望，從“現(xiàn)實(shí)”走向“理想”。此外，學(xué)會(huì)寬容、接納自己，學(xué)會(huì)合理歸因，通過(guò)自我調(diào)節(jié)和自我宣泄避免人際沖突的發(fā)生。

第3篇

[關(guān)鍵詞] 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)；基因組學(xué)；醫(yī)學(xué)研究生；培養(yǎng)

[中圖分類號(hào)] R394；G642 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章號(hào)] 1673-7210（2017）01（a）-0113-04

[Abstract] Precision medicine is the development trend of medical science. The ability to practice precision medicine is dependent on genomics. The genomics research of common diseases and rare diseases， as well as the pharmacogenomics have been widely used in the era of precision medicine. To help the postgraduate students master the basic knowledge of genomics and understanding the latest genomics development and application， it is necessary to keep pace with the development of discipline. By learning genomics， the medical postgraduates can improve the ability and level of scientific research， and lay a good found a tion for their clinical work in future. To adapt to the requirements of the rapid development of genomics， some elements of teaching mode should bead just to meet the requirements of rapid development of genomics in the era of precision medicine， which can expand the basic knowledge of medical postgraduates and train medical talents with interdisciplinary background.

[Key words] Precision medicine； Genomics； Medical postgraduates； Cultivation

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測(cè)序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來(lái)的新型醫(yī)學(xué)概念與醫(yī)療模式。2015年1月20日，美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬發(fā)表講話，呼吁美國(guó)要增加醫(yī)學(xué)研究經(jīng)費(fèi)，推動(dòng)個(gè)體化基因組學(xué)研究，依據(jù)個(gè)人基因信息為癌癥及其他疾病患者制訂個(gè)體醫(yī)療方案，拉開(kāi)了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的大幕。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展趨勢(shì)，也代表了臨床實(shí)踐發(fā)展的方向，必將在不遠(yuǎn)的將來(lái)惠及國(guó)民健康及疾病防治。基因組學(xué)研究是實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要手段。本文就精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代培養(yǎng)醫(yī)學(xué)研究生利用基因組學(xué)進(jìn)行科研工作和疾病診療的重要性以及基因組學(xué)教學(xué)模式的調(diào)整進(jìn)行初步探討。

1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的本質(zhì)

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是通過(guò)基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和其他前沿科技，依據(jù)患者內(nèi)在生物學(xué)信息及臨床特點(diǎn)，在分子學(xué)水平為疾病提供更加精細(xì)的分類及診斷，從而對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化精準(zhǔn)治療，以期達(dá)到治療效果最大化和副作用最小化的一門(mén)訂制醫(yī)療模式[1]。精確、準(zhǔn)時(shí)、共享、個(gè)體化是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的四要素。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的主要目的是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的各種大型的隊(duì)列研究和多種組學(xué)研究，尋找疾病的新的生物標(biāo)志物以完善疾病分類；完善后的新疾病分型通過(guò)藥物基因組學(xué)等手段進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化，達(dá)到個(gè)體化的精準(zhǔn)醫(yī)療[2]。如何將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化，服務(wù)于臨床實(shí)踐，將是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式下需要著重思考的問(wèn)題。

第4篇

一、人類基因組計(jì)劃與基因組學(xué)

在榮膺1962年諾貝爾生理學(xué)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的沃森(JamesDeweyWatson)、克里克(FrancisHarryComp?tonCrick)和威爾金斯（MauriceHughFrederickWilkins),于1953年發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)之后。相繼于1958年和1980年罕見(jiàn)地兩次榮獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的桑格（FrederickSanger),先后完整定序了胰島素的氨基酸序列和發(fā)明很重要的DNA測(cè)序方法，這些劃時(shí)代的杰出成就于20世紀(jì)后半葉完全“打開(kāi)了分子生物學(xué)、遺傳學(xué)和基因組學(xué)研究領(lǐng)域的大門(mén)”。于是20世紀(jì)80年代形成了基因組學(xué)，在隨后20世紀(jì)90年代人類基因組計(jì)劃實(shí)施并取得很大進(jìn)展后，基因組學(xué)取得了驚人的長(zhǎng)足進(jìn)展。

基因（gene)是DNA(脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳特征的特定核苷酸序列的總稱，系具有遺傳物質(zhì)的DNA分子片段。基因位于染色體上，并在染色體上呈線性排列。基因不僅可以通過(guò)復(fù)制把遺傳信息傳遞給下一代，還可以使遺傳信息得到表達(dá)。例如不同人種之間頭發(fā)、膚色、眼睛、鼻子等不同，是基因差異所致。基因是生命遺傳的基本單位，不僅是決定生物性狀的功能單位，還是一個(gè)突變單位和交換單位。由30億個(gè)堿基對(duì)組成的人類基因組，蘊(yùn)藏著生命的奧秘。

基因組（genomes)是一個(gè)物種的完整遺傳物質(zhì)，包括核基因組和細(xì)胞質(zhì)基因組。即基因組是生物體內(nèi)遺傳信息的集合，是某個(gè)特定物種細(xì)胞內(nèi)全部DNA分子的總和。顯然原先只關(guān)注單個(gè)基因是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，應(yīng)當(dāng)深入研究整個(gè)基因組，于是產(chǎn)生了基因組學(xué)。

基因組學(xué)（genomics)是專門(mén)從分子水平系統(tǒng)研究整個(gè)基因組的結(jié)構(gòu)（以全基因組測(cè)序?yàn)槟繕?biāo)）、功能（以基因功能鑒定為目標(biāo)）以及比較（基于基因組圖譜和序列分析對(duì)已知基因和基因的結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較）的分支學(xué)科。基因組學(xué)著眼于研究并解析生物體整個(gè)基因組的所有遺傳信息，突出特點(diǎn)是必須以整個(gè)基因組為研究對(duì)象，而不是只研究單個(gè)基因；同時(shí)還要研究如何充分利用基因在各個(gè)領(lǐng)域發(fā)揮作用。基因組學(xué)概括起來(lái)涉及基因作圖、測(cè)序和整個(gè)基因組功能分析的遺傳學(xué)問(wèn)題。這門(mén)分支學(xué)科交叉融合了分子生物學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、信息科學(xué)等,并以全新視角探究生長(zhǎng)與發(fā)育、遺傳與變異、結(jié)構(gòu)與功能、健康與疾病等生物醫(yī)學(xué)基本問(wèn)題的分子機(jī)制，同時(shí)提供基因組信息以及相關(guān)數(shù)據(jù)系統(tǒng)加以利用，進(jìn)而解決生物、醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)以及相關(guān)產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的有關(guān)問(wèn)題[3]。基因組學(xué)的主要目標(biāo)包括認(rèn)識(shí)基因組的結(jié)構(gòu)、功能及進(jìn)化規(guī)律，闡明整個(gè)基因組所涵蓋遺傳物質(zhì)的全部信息及相互關(guān)系，為最終充分合理利用各種有效資源，以提供預(yù)防和治療人類疾病的科學(xué)依據(jù)。

人類基因組計(jì)劃（humangenomeproject，HGP)的確立和實(shí)施極大地促進(jìn)了基因組學(xué)的發(fā)展。人類基因組計(jì)劃的提出，可追溯到尋求新方法解決日本廣島長(zhǎng)崎原子彈幸存者及其后代的基因突變率檢測(cè)低于預(yù)期問(wèn)題。1984年12月美國(guó)能源部資助召開(kāi)的環(huán)境誘變和致癌物防護(hù)國(guó)際會(huì)議,第一次提出測(cè)定人體基因和全部DNA序列，并檢測(cè)所有的突變,計(jì)算真實(shí)的突變率。1985年6月，美國(guó)能源部正式提出了開(kāi)展人類基因組測(cè)序工作，形成了“人類基因組計(jì)劃(HGP)”的初步草案。歷經(jīng)幾年醞釀與論證，1988年美國(guó)國(guó)會(huì)批準(zhǔn)撥款，支持這一被譽(yù)為完全可以與“曼哈頓原子彈計(jì)劃”、“阿波羅登月計(jì)劃”并列相比美的宏偉科學(xué)計(jì)劃。1990年正式啟動(dòng)后，陸續(xù)擴(kuò)展成為美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和中國(guó)共同參加的國(guó)際性合作計(jì)劃。2000年人類基因組工作框架圖（草圖）完成，是人類基因組計(jì)劃成功的標(biāo)志。

HGP這項(xiàng)規(guī)模宏大，跨國(guó)家又跨學(xué)科的大科學(xué)探索工程。旨在測(cè)定組成人類染色體（指單倍體）中所包含的30億個(gè)堿基對(duì)所組成的核苷酸序列，從而繪制人類基因組圖譜，并且辨識(shí)其載有的基因及其序列，達(dá)到破譯人類遺傳信息，解碼生命奧秘，探索人類自身的生、老、病、死規(guī)律，揭示疾病產(chǎn)生機(jī)制以提供疾病診治的科學(xué)依據(jù)。截至2005年，人類基因組計(jì)劃的測(cè)序工作已經(jīng)完成，但基因組學(xué)等研究工作一直在不斷深人和擴(kuò)展。例如，2006年啟動(dòng)了腫瘤基因組計(jì)劃力求揭示人類癌癥的產(chǎn)生機(jī)制以及癌癥預(yù)防與治療的新理念。當(dāng)下已經(jīng)邁進(jìn)后基因組時(shí)代，從揭示生命所有遺傳信息轉(zhuǎn)移到在分子整體水平上對(duì)功能的研究（功能基因組學(xué)）。21世紀(jì)的生命科學(xué)以新姿態(tài)和新方法闊步向著縱深發(fā)展，同時(shí)有力推進(jìn)了基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)、生物信息學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、社會(huì)倫理學(xué)等相關(guān)學(xué)科的蓬勃發(fā)展。為促進(jìn)這些相關(guān)學(xué)科及其應(yīng)用的更好發(fā)展，尤其推動(dòng)在人類健康與疾病、個(gè)性化醫(yī)療、農(nóng)業(yè)、環(huán)境、微生物等諸多領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，自2006年以來(lái)巳經(jīng)召開(kāi)了十屆國(guó)際基因組學(xué)大會(huì)（ICG)。第10屆國(guó)際基因組學(xué)大會(huì)于2015年10月在中國(guó)深圳舉行,特別就臨床基因組學(xué)、生育健康、癌癥、衰老、精準(zhǔn)醫(yī)療、人工智能與健康、農(nóng)業(yè)基因組學(xué)、合成生物學(xué)、生命倫理和社會(huì)影響、相關(guān)組學(xué)及生物產(chǎn)業(yè)等熱點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行深人研討，展現(xiàn)了相關(guān)組學(xué)的旺盛活力。

二、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等與基因組學(xué)相輔相成

基因組學(xué)作為研究生物基因組的組成，組內(nèi)各基因的精確結(jié)構(gòu)、相互關(guān)系及表達(dá)調(diào)控的科學(xué)，又必須從系統(tǒng)生物學(xué)角度與方法，著眼于整體出發(fā)去研究人類組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)、基因、蛋白質(zhì)及其分子間相互作用，并通過(guò)整體分析研究人體組織器官的功能代謝狀態(tài)，從而才能更有效地探索解決人類疾病發(fā)生機(jī)制及其診治與保健問(wèn)題。

雖然人類基因組圖揭示了人類遺傳密碼，而對(duì)生命活動(dòng)起調(diào)節(jié)作用的是蛋白質(zhì)。基因組研究本身不能體現(xiàn)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平、表達(dá)時(shí)間、存在方式以及蛋白質(zhì)自身獨(dú)特活動(dòng)規(guī)律等。因此，自從基因和基因組學(xué)問(wèn)世以后，分子生物學(xué)的組學(xué)大家庭中，不斷延伸分化形成了相互密切關(guān)聯(lián)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)（tmnscrip-tomics)、蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics)、代謝組學(xué)（metabo-lomics),以及脂類組學(xué)（lipidomics)、免疫組學(xué)（lmmu-nomics)、糖組學(xué)（glycomics)、RNA組學(xué)（RNAomics)等,這些相互密切關(guān)聯(lián)的組學(xué)構(gòu)成豐富的系統(tǒng)生物學(xué)以及組學(xué)生物技術(shù)基礎(chǔ)。

轉(zhuǎn)錄組學(xué)是一門(mén)在整體水平上研究細(xì)胞中基因轉(zhuǎn)錄情況以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的分支學(xué)科。也即轉(zhuǎn)錄組學(xué)是從RNA水平研究基因表達(dá)的情況。轉(zhuǎn)錄組即一個(gè)活細(xì)胞所能轉(zhuǎn)錄出來(lái)的所有RNA的總和，是研究細(xì)胞表型和功能的一個(gè)重要手段。可見(jiàn)在整體水平上研究所有基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的轉(zhuǎn)錄組學(xué)，乃是功能基因組學(xué)研究的重要組成部分。

蛋白質(zhì)組（proteome)是指一個(gè)基因、一個(gè)細(xì)胞或組織所表達(dá)的全部蛋白質(zhì)。而蛋白質(zhì)組學(xué)研究不同時(shí)間、空間發(fā)揮功能的特定蛋白質(zhì)及其群體;從蛋白質(zhì)水平上研究蛋白質(zhì)表達(dá)模式和功能模式及其機(jī)制、調(diào)節(jié)控制及蛋白質(zhì)群體中各個(gè)組分。蛋白質(zhì)組本質(zhì)上指的是在大規(guī)模水平上研究蛋白質(zhì)的特征，包括蛋白質(zhì)的表達(dá)水平，翻譯后的修飾，蛋白與蛋白相互作用等，由此獲得蛋白質(zhì)水平上的關(guān)于疾病發(fā)生，細(xì)胞代謝等過(guò)程的整體而全面的認(rèn)識(shí)。基因組相對(duì)穩(wěn)定，而蛋白質(zhì)組是動(dòng)態(tài)的概念。研究蛋白質(zhì)組學(xué)是基因組學(xué)研究不可缺少的后續(xù)部分,也即生命科學(xué)進(jìn)人后基因時(shí)代的特征。

代謝組學(xué)的概念源于代謝組，代謝組是指某一生物或細(xì)胞在一特定生理時(shí)期內(nèi)所有的低分子量代謝產(chǎn)物。代謝組學(xué)則是對(duì)某一生物或細(xì)胞在一特定生理時(shí)期內(nèi)所有低分子量代謝產(chǎn)物同時(shí)進(jìn)行定性和定量分析的一門(mén)新分支學(xué)科。代謝組學(xué)以組群指標(biāo)分析為基礎(chǔ)，以高通量檢測(cè)和數(shù)據(jù)處理為手段，以信息建模與系統(tǒng)整合為目標(biāo)的系統(tǒng)生物學(xué)的一個(gè)分支。繼基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后新發(fā)展起來(lái)的代謝組學(xué)，是借助基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的研究思想，對(duì)生物體內(nèi)所有代謝物進(jìn)行定量分析，并尋找代謝物與生理病理變化的相對(duì)關(guān)系。基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)分別從基因和蛋白質(zhì)層面探尋生命的活動(dòng)，而實(shí)際上細(xì)胞內(nèi)許多生命活動(dòng)是發(fā)生在代謝物層面的。因此有研究者認(rèn)為“基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)告訴你什么可能會(huì)發(fā)生，而代謝組學(xué)則告訴你什么確實(shí)發(fā)生了”。所以，代謝組學(xué)迅速發(fā)展并滲透到諸多領(lǐng)域，例如疾病診斷、醫(yī)藥研制開(kāi)發(fā)、營(yíng)養(yǎng)食品科學(xué)、毒理學(xué)、環(huán)境學(xué)、植物學(xué)等與人類健康密切相關(guān)的各領(lǐng)域。

三、放射組學(xué)在交叉融合中應(yīng)運(yùn)而生

2015年是倫琴發(fā)現(xiàn)X射線120周年，正如簡(jiǎn)明不列顛百科全書(shū)所評(píng)價(jià)：X射線的發(fā)現(xiàn)“宣布了現(xiàn)代物理學(xué)時(shí)代的到來(lái)，使醫(yī)學(xué)發(fā)生了革命”W。近40多年來(lái)計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)的交叉融合，以X射線透射開(kāi)始并不斷拓展許多種類型的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，又經(jīng)歷了數(shù)字化革命而呈現(xiàn)出跨越式發(fā)展。數(shù)字化醫(yī)學(xué)影像學(xué)已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不可或缺的重要手段和必不可少的組成部分。醫(yī)學(xué)影像學(xué)在保健査體、疾病預(yù)防、疾病篩査、早期診斷、病情評(píng)估、治療方法選擇、康復(fù)療效評(píng)價(jià)等，以及生命科學(xué)研究方面發(fā)揮了越來(lái)越大的不可替代作用。隨著多排螺旋CT、雙源CT、能譜CT、磁共振成像（MRI)、單光子和正電子計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT與PET)、圖像融合一體機(jī)成像(PET/CT等等）諸多影像醫(yī)學(xué)新設(shè)備、新技術(shù)、新方法層出不窮，醫(yī)學(xué)影像學(xué)巳經(jīng)從結(jié)構(gòu)成像發(fā)展到功能成像，又邁向分子影像學(xué)的新階段。尤其進(jìn)人21世紀(jì)后，分子影像學(xué)方興未艾地蓬勃發(fā)展，已經(jīng)成為分子生物學(xué)的重要手段。當(dāng)前數(shù)字化醫(yī)學(xué)影像學(xué)所形成的大數(shù)據(jù)又密切關(guān)聯(lián)到相關(guān)基因組學(xué)，應(yīng)運(yùn)而生了放射組學(xué)（radiomicsV）。如果說(shuō)20世紀(jì)驅(qū)動(dòng)醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展主要是依靠物理學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)技術(shù)、電子工程科學(xué)技術(shù)等，而21世紀(jì)則迫切需要與醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)（包括基因組學(xué)等諸多組學(xué)）等相關(guān)學(xué)科進(jìn)一步深人交叉融合相輔相成。

放射組學(xué)（亦有稱之為影像組學(xué)）、分子影像學(xué)完全是與基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等相關(guān)組學(xué)彼此關(guān)聯(lián)并相互促進(jìn)而不斷發(fā)展的。整合各種技術(shù)實(shí)現(xiàn)運(yùn)用影像學(xué)手段顯示人體組織水平、細(xì)胞和亞細(xì)胞水平的特定分子,并能反映活體狀態(tài)下分子水平變化，從而對(duì)其生物學(xué)行為在分子影像層面進(jìn)行定性和定量研究，無(wú)論在人體保健與疾病的診斷治療，或者在藥物研究開(kāi)發(fā)，以及在基因功能分析與基因治療研究等方面，都凸顯了巨大優(yōu)勢(shì)和良好前景。

包含分子影像學(xué)的數(shù)字化醫(yī)學(xué)影像學(xué)迅速發(fā)展，可提供越來(lái)越豐富的多層次醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)資料，顯然必須加以深度發(fā)掘并充分利用這些極其龐大的數(shù)字化信息。通過(guò)放射組學(xué)研究，解碼隱含在醫(yī)學(xué)影像信息中的因患者的細(xì)胞、生理、遺傳變異等多因素共同決定的綜合影像信息，并客觀且定量化將其內(nèi)涵呈現(xiàn)在臨床診治、預(yù)后分析的整個(gè)過(guò)程，這無(wú)疑會(huì)成為臨床醫(yī)學(xué)具有重大意義的革命。應(yīng)運(yùn)而生的放射組學(xué)，就是致力于應(yīng)用大量的自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征化算法將感興趣區(qū)域（regionofinterest,R0I)的影像數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨率的可發(fā)掘的特征空間數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)分析是對(duì)大量的影像數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)字化的定量高通量分析，得到高保真的目標(biāo)信息來(lái)綜合評(píng)價(jià)腫瘤的各種表型（phenotypes),包括組織形態(tài)、細(xì)胞分子、基因遺傳等各個(gè)層次。例如近期文獻(xiàn)報(bào)道，放射組學(xué)可揭示腫瘤預(yù)測(cè)性的信號(hào)，能夠捕獲腫瘤內(nèi)在的異質(zhì)性，并與潛在的基因表達(dá)類型相關(guān)聯(lián)。

美國(guó)的國(guó)家癌癥研究所（NationalCancerInstitu?te,NCI),已經(jīng)建立量化研究網(wǎng)絡(luò)（quantitativere?searchnetwork,QIN)，旨在共享數(shù)據(jù)、算法和工具，以加速影像信息量化的合作研究網(wǎng)絡(luò)U5]。他們將放射組學(xué)的建設(shè)及應(yīng)用框架分為5部分:①圖像的獲取及重建;②圖像分割及繪制；③特征的提取和量化；④數(shù)據(jù)庫(kù)建立及共享；⑤個(gè)體數(shù)據(jù)的分析。當(dāng)然這些均是很有挑戰(zhàn)性的工作。

放射組學(xué)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化的圖像獲取以及自動(dòng)化的圖像分析等,能為疾病的診斷、預(yù)后及預(yù)測(cè)提供有價(jià)值的信息。近期的研究還提示放射組學(xué)能有效預(yù)測(cè)不同患者中的腫瘤基因異質(zhì)性等，可見(jiàn)放射組學(xué)有著廣闊應(yīng)用前景。四、發(fā)展相關(guān)組學(xué)更好共促精準(zhǔn)醫(yī)療

從基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等2直到新形成的放射組學(xué)，均是在相關(guān)學(xué)科交叉融合中，當(dāng)條件與時(shí)機(jī)發(fā)展到一定程度而瓜熟蒂落催生。

這些相互關(guān)聯(lián)的組學(xué)全部都兼?zhèn)渲鴮W(xué)科分化以及整合的特色。學(xué)科交叉融合根據(jù)發(fā)展需要分化催生出4新分支，而所有這些組學(xué)分支學(xué)科又都從系統(tǒng)生物學(xué)角度出發(fā)，注重對(duì)形成的分支學(xué)科自身整體開(kāi)展研I究。正是如此辯證統(tǒng)一的現(xiàn)代科技發(fā)展特點(diǎn)，如同DNA的螺旋結(jié)構(gòu)一樣在不斷深化中而螺旋式上升，7推動(dòng)科學(xué)技術(shù)向更深層次和更高水平發(fā)展。

第5篇

【摘要】 論述了中醫(yī)基礎(chǔ)理論與基因組學(xué)的結(jié)合及其必要性和可能性。一方面，將中醫(yī)基礎(chǔ)理論推向基因組水平，把基因組分為五臟基因組部分，明確了基因組微觀經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，精氣神為基因組的不同功能表現(xiàn)；另一方面，提出了微觀辨證的概念指出，中醫(yī)基因組學(xué)的建立將具有劃時(shí)代的意義。

【關(guān)鍵詞】 中醫(yī)基礎(chǔ)理論 整體論 基因組 形神

中醫(yī)藥學(xué)是以古代樸素唯物論及樸素辨證法為基礎(chǔ)，經(jīng)過(guò)歷代中醫(yī)長(zhǎng)期臨床實(shí)踐及切身體會(huì)，逐步形成了獨(dú)具整體特色的生命科學(xué)體系并證明了自身理論科學(xué)性，正確反映了人體生命活動(dòng)的整體運(yùn)行規(guī)律［1］。但是，到了現(xiàn)在卻受到了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)尤其是分子生物學(xué)的極大沖擊，于是中醫(yī)藥學(xué)的現(xiàn)代化和再次發(fā)展問(wèn)題就擺在眼前了。筆者認(rèn)為中醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)代化的關(guān)鍵就是認(rèn)清中醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)缺點(diǎn)，以整體理論為核心，努力吸收當(dāng)代科學(xué)技術(shù)，特別是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、信息技術(shù)以及分子生物學(xué)等精華，發(fā)展中醫(yī)特色的分子生物學(xué)和基因組學(xué)，建立基因組基礎(chǔ)上的微觀辨證，完善中醫(yī)的辨證論治觀。只要堅(jiān)持整體論，中醫(yī)藥學(xué)就不會(huì)被西化，并且可以吸收當(dāng)代生物學(xué)科技等發(fā)展成為具有整體特色的現(xiàn)代生命科學(xué)體系。

1 中醫(yī)基因組學(xué)建立的現(xiàn)實(shí)性

1.1 基因組的整體性

分子是生命所依賴建立的最小單位，生命就是在分子的基礎(chǔ)上建立起來(lái)的。生命科學(xué)發(fā)展到了分子階段后，出現(xiàn)了不同于以往的整體化趨勢(shì)。現(xiàn)在的后基因組學(xué)就是由還原論逐步走向整體論的典型。

人的形成是從一個(gè)受精卵的基因組開(kāi)始的，基因組中包含了一個(gè)人成長(zhǎng)的全部信息，在與受精卵細(xì)胞質(zhì)的相互作用中，開(kāi)始了演化，最后發(fā)育成了一個(gè)完整的個(gè)人。細(xì)胞的生理活動(dòng)也是在基因組的調(diào)控下進(jìn)行的，基因組是細(xì)胞的信息和調(diào)控中心。

現(xiàn)代分子生物學(xué)研究表明，人體特化和尚未分化的細(xì)胞一樣，含有同樣全部的遺傳信息，因而具有發(fā)育的可能性。植物基因工程、蛙的核移植試驗(yàn)以及克隆羊、牛的誕生等就充分說(shuō)明了細(xì)胞核的全能性。

1.2 形神觀

廣義之神，從整體上說(shuō)，是人體生命活動(dòng)的整體特性，是生命的整體功能，是生命的結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一。 而形則包括臟腑五體、五官九竅、四肢百骸等有形軀體，以及滋養(yǎng)五臟、百骸的精、氣、血、津、液等及其滋生助養(yǎng)下的經(jīng)絡(luò)俞穴。在人體有形物質(zhì)的相互聯(lián)系和作用中蘊(yùn)涵著和完成了人的整體功能，在人體整體的指導(dǎo)下，完成了各個(gè)部分的相互作用。宏觀是微觀的集合，在當(dāng)展的分子生物學(xué)中，在生物大分子的相互作用中體現(xiàn)了人的整體特性。整體、陰陽(yáng)依然是人體分子運(yùn)動(dòng)的主宰和統(tǒng)帥，中醫(yī)理論對(duì)微觀的分子的研究仍然起著指導(dǎo)作用。基因組屬于中醫(yī)“精”的范疇，是狹義之精，是整體性的，精可化氣，而氣具有信息性，所以精也具有信息性，具有宏觀人體的信息性。

1.3 結(jié)合的可行性

從上可以看出，在基因組階段，中醫(yī)理論依然可以適用，依然是基因組研究的指導(dǎo)。由于基因組的全能性，基因組整體的信息和宏觀人體的信息具有了重合性，因此基因組整體和宏觀整體是同一的，整體的時(shí)空特異性和信息量是一致的，是同一整體的不同表現(xiàn)。

2 中醫(yī)基因組學(xué)的概念

中醫(yī)基因組學(xué)是在繼承傳統(tǒng)中醫(yī)優(yōu)秀的整體特色的基礎(chǔ)上，結(jié)合分子生物學(xué)、基因組學(xué)的優(yōu)勢(shì)，建立的分子基礎(chǔ)上的中醫(yī)學(xué)，建立起綜合—分析基礎(chǔ)上的整體生命科學(xué)；中醫(yī)基因組學(xué)不但可以解釋、破譯、發(fā)展基因組學(xué)，并且可以使中醫(yī)完善化并現(xiàn)代化，從而更好地認(rèn)識(shí)生命及人的本質(zhì)。它的手段是利用優(yōu)秀的中醫(yī)整體特色作為指導(dǎo)，結(jié)合分子生物學(xué)和基因組學(xué)技術(shù)手段去研究人類基因組的結(jié)構(gòu)和功能，是中醫(yī)微觀辨證的根本理論基礎(chǔ)。

傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)是宏觀整體的，描述的是宏觀的整體生命現(xiàn)象，但是并沒(méi)有深入到微觀的基因組和其他的生命大分子方面，因而沒(méi)有形成完善的生命科學(xué)，必然有模糊性、類比性等缺點(diǎn)；但是中醫(yī)學(xué)科學(xué)地描述了宏觀的人體整體性，為微觀的基因組學(xué)奠定了科學(xué)的基礎(chǔ)，為中醫(yī)基因組學(xué)的建立指明了方向。傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)與中醫(yī)基因組學(xué)分別建立在宏觀和微觀兩個(gè)不同的層次，因而具有不同的特點(diǎn)，二者的結(jié)合組成了人體整體，宏觀和微觀兩個(gè)理論完善了中醫(yī)理論，建立在基因組基礎(chǔ)上的微觀辨證也因此完善了中醫(yī)的辨證論治體系［2］。

3 宏觀和微觀整體規(guī)律的對(duì)應(yīng)性

基因組是人類乃至人體賴以建立的分子基礎(chǔ)，是由23對(duì)相互影響相互作用的染色體而構(gòu)成，是人體的微觀信息整體。宏觀的整體性是由于內(nèi)在的微觀根據(jù)所決定，是微觀基因組整體性的外在表現(xiàn)；而23對(duì)染色體并不是隨便組合而成，是有一定規(guī)律的，各染色體之間存在著密切的聯(lián)系，存在著相互依賴相互作用的關(guān)系，它們之間組成了一個(gè)整體。各染色體中各基因之間也不是相互獨(dú)立的，也存在著密切的聯(lián)系，存在著相互依賴相互作用的關(guān)系，它們之間也組成了一個(gè)整體。只有這樣有序的整體才可以最后形成宏觀人體這樣有序的整體，否則是不可想象的。

由于宏觀和微觀整體規(guī)律的同一性，內(nèi)在規(guī)律有序性地同一。二者的規(guī)律是一一對(duì)應(yīng)的。基因組從整體上來(lái)說(shuō)可以分為五個(gè)臟腑系統(tǒng)，五臟基因組的相互作用形成了一個(gè)生命的統(tǒng)一體。腎臟為基因組初步分化的產(chǎn)物，它以結(jié)構(gòu)為主；心臟為基因組功能的最高點(diǎn)；以腎為主，五臟共合，形成精系統(tǒng)，形成具有生殖作用的精；以心為主，五臟共合，形成腦；以脾為主，五臟共合，形成四肢。每一臟都可以按陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化規(guī)律形成自己的基因組系列。五臟在宏觀上是以五行式功能形式而構(gòu)成統(tǒng)一整體的。各臟腑內(nèi)部的細(xì)胞基因組是含該臟腑該細(xì)胞特異信息的基因組，這些含臟腑特異基因組信息的細(xì)胞通過(guò)所演化的蛋白組與該臟腑系統(tǒng)其他細(xì)胞基因組相互作用保持著該臟腑系統(tǒng)自身的穩(wěn)定性，該臟腑所有的特異基因組信息的集合構(gòu)成了該臟腑特異的基因組信息模塊。該特異臟腑基因組信息模塊又通過(guò)特異蛋白組（激素、酶等）對(duì)其它臟腑基因組調(diào)控作用而保持著人體五臟整體的穩(wěn)定性。這些特異蛋白組的功能與特異臟腑的氣的功能是一致的。五臟的氣是相生相克、制化勝?gòu)?fù)的。人體是由五臟所構(gòu)成，五臟各自的特異臟腑基因組信息集團(tuán)本身也就是相生相克、制化勝?gòu)?fù)的，它們構(gòu)成了全息的基因組。人體基因組是由五臟基因組集團(tuán)所構(gòu)成，各臟基因組信息集團(tuán)是由諸多基因所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控集團(tuán)。而不同臟腑基因組集團(tuán)之間的聯(lián)系路線以及基因之間相互聯(lián)系的路徑構(gòu)成了微觀的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)。臟腑集團(tuán)間的聯(lián)系構(gòu)成了內(nèi)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，是臟腑之間相生克復(fù)關(guān)系和臟與腑表里關(guān)系的路徑，外經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)是臟腑基因組與肢節(jié)基因組并與外界聯(lián)系的路徑。正是由聯(lián)系才構(gòu)成了基因組的統(tǒng)一整體。

盡管人的各種組織器官的結(jié)構(gòu)、功能都不相同，但都是從一個(gè)受精卵分化、發(fā)育而來(lái)，因而每個(gè)細(xì)胞都保存著最原始的共同信息，這是構(gòu)成人體整體的基礎(chǔ)，人的每個(gè)細(xì)胞的遺傳物質(zhì)中都包含著人的全部整體特性。不同細(xì)胞進(jìn)行的不同氣化。正是由于人體整體復(fù)雜性的表現(xiàn)，而局部的特殊性正是由整體特性決定的。

4 基因組微觀整體的建立的分子理論基礎(chǔ)

張洪鈞、彭莉把組成生命的遺傳物質(zhì)DNA/RNA按中醫(yī)理論進(jìn)行了分類，并預(yù)測(cè)如果能將基因等分子進(jìn)行陰陽(yáng)五行分類，則陰陽(yáng)相互作用規(guī)律、五行生克制化規(guī)律可直接應(yīng)用于基因組網(wǎng)絡(luò)分析；不過(guò)，筆者認(rèn)為人類具有自然物質(zhì)所不同的主動(dòng)能動(dòng)性，因而人類基因的陰陽(yáng)分類不必拘泥于自然界的陰陽(yáng)分類，A，G，C，T的三聯(lián)體密碼就是人體的八卦密碼，由此生成20種必需氨基酸。人類基因組是結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一，生命的整體就是和卵子相合的瞬間形成的，在極短的普朗克時(shí)間內(nèi)經(jīng)過(guò)生命的無(wú)極、太極、陰陽(yáng)、五行，最后生成微觀狀態(tài)下的基因組。在基因組的序列中，有以結(jié)構(gòu)為主的基因（陰），也有以功能為主的基因（陽(yáng)），它們之間的相互作用形成了生命的整體。每一個(gè)基因都是全息性的，是整體的一個(gè)組成部分。

基因組整體內(nèi)部的經(jīng)絡(luò)聯(lián)系也有自身的特異性，與重復(fù)序列和基因序列的堿基對(duì)的陰陽(yáng)屬性很有關(guān)系，這是中醫(yī)基因組學(xué)未來(lái)發(fā)展的關(guān)鍵。

5 精氣神與基因組的關(guān)系

精、氣、神為人身三寶，精為形體之本，生命之源，是基因組功能的基礎(chǔ)體現(xiàn)，是人體發(fā)育分化的根源；氣為人體生命活動(dòng)的推動(dòng)力和調(diào)節(jié)力，是基因組及其氣場(chǎng)化生各種蛋白質(zhì)參與人體活動(dòng)的結(jié)果；而神為生命之主宰和總體現(xiàn)，是生命進(jìn)化至人、基因組信息物質(zhì)結(jié)構(gòu)功能的最高的集中體現(xiàn) 。

6 證的基因組基礎(chǔ)和基因組整體辨證

從證的機(jī)理來(lái)講，證與五臟是密切相關(guān)的；從證與基因組的關(guān)系來(lái)講，基因是里，證是表，證與基因的關(guān)系也是密切的，與基因組內(nèi)部的功能作用路線有關(guān)。中醫(yī)辨證方法有八綱、六經(jīng)、衛(wèi)氣營(yíng)血、臟腑和三焦辨證等。而證又是有個(gè)體差異的，因而被認(rèn)為與基因型相關(guān)。從基因組的角度講，基因表達(dá)正常與協(xié)調(diào)為“正氣”，反之為“病氣”。1979年根據(jù)著名老中醫(yī)關(guān)幼波的臨床經(jīng)驗(yàn)，將肝病分為8個(gè)主型，36個(gè)亞型。因而證的基因組定位也是有主次的，多點(diǎn)的，與基因組的微觀經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)、臟基因塊及其作用調(diào)控途徑有關(guān)。由證可以推出與某組蛋白質(zhì)組有關(guān)，而這組蛋白質(zhì)組又與某組基因組相關(guān)，因此可以推出肝臟基因組塊的微細(xì)結(jié)構(gòu)以及證的基因組機(jī)理。證候基因組定位是某些基因之間相互聯(lián)系和表達(dá)量大小。

微觀辨證的根本基礎(chǔ)就是中醫(yī)基因組學(xué)的建立，沒(méi)有這個(gè)基礎(chǔ)，微觀辨證便失去了理論根據(jù)，無(wú)法找到分子辨證的整體基礎(chǔ)。有了中醫(yī)基因組學(xué)，可以對(duì)某些基因的整體特征確切診斷，找出這個(gè)基因與整個(gè)基因組的整體性是否相和諧，是否符合基因組的整體性乃至人體的整體性；也可以將證的機(jī)理基因化，診斷出確切的病變的基因機(jī)理，從而給出確切的基因治療方案和基因藥物。通過(guò)針灸找出經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)和確切基因的關(guān)系，從而針對(duì)基因病進(jìn)行針灸治療；也可以通過(guò)中藥復(fù)方找出中藥藥性和基因組的關(guān)系。從而更準(zhǔn)確地針對(duì)疾病或者基因病進(jìn)行中藥治療。將基因組整體辨證論治學(xué)和基因工程技術(shù)結(jié)合起來(lái)，可以預(yù)想對(duì)基因組的整體結(jié)構(gòu)的探索將有重大的突破，對(duì)現(xiàn)代難于治愈的基因病、遺傳病、癌等進(jìn)行基因組辨證，找出基因組異變的因素，從而找出最佳的治療方案或者藥物等［3］。

7 小結(jié)

基因組整體不能代表人體整體，代表的也只是人體內(nèi)部的信息和調(diào)控系統(tǒng)，它必須和細(xì)胞質(zhì)聯(lián)合起來(lái)，在細(xì)胞的相互聯(lián)系中才能構(gòu)成人體。

基因組學(xué)是現(xiàn)代生命科學(xué)由還原論走向整體論的節(jié)點(diǎn)，而中醫(yī)基因組學(xué)的建立不但促進(jìn)這種趨勢(shì)，而且可以促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)的現(xiàn)代化發(fā)展。中醫(yī)藥學(xué)只有在結(jié)合吸收了現(xiàn)代科學(xué)的優(yōu)秀還原論優(yōu)勢(shì)，在分化后創(chuàng)新整合而走向新的高峰。中醫(yī)藥學(xué)是中國(guó)傳統(tǒng)整體生命科學(xué)體系，而分子生物學(xué)、基因組學(xué)則是21世紀(jì)的領(lǐng)先學(xué)科，這兩者的結(jié)合不僅是科學(xué)的整體論與還原論的結(jié)合，而且也是古老的東方哲學(xué)與先進(jìn)的現(xiàn)代科學(xué)的結(jié)合，這種結(jié)合勢(shì)必掀起生命科學(xué)以至整個(gè)科學(xué)體系整體化的巨大變革，其帶來(lái)的效應(yīng)是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能估計(jì)的。

參考文獻(xiàn)

［1］張其成.中醫(yī)哲學(xué)基礎(chǔ)［M］.北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2004：346.

第6篇

關(guān)鍵詞：證候；基因組；五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)；整體

中圖分類號(hào)：R249 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-7717（2008）04-0826-02

證候是中醫(yī)學(xué)的一個(gè)特有的概念，是辨證論治的核心和精髓。證候的標(biāo)準(zhǔn)化和定量化問(wèn)題一直是中醫(yī)學(xué)的一個(gè)棘手問(wèn)題。在中醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)代化的進(jìn)程中，證候的現(xiàn)代化研究也被當(dāng)作了中醫(yī)藥學(xué)現(xiàn)代化的突破點(diǎn)。隨著現(xiàn)代基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的迅猛發(fā)展，中醫(yī)學(xué)界正在掀起結(jié)合的浪潮，隨著人類基因組計(jì)劃的完成和后基因組時(shí)代的到來(lái)為中醫(yī)證候的研究帶來(lái)了新的機(jī)遇，如何實(shí)現(xiàn)“證候-基因組學(xué)”闡釋是目前中醫(yī)藥研究的熱點(diǎn)。

1傳統(tǒng)概念

證候是醫(yī)者對(duì)病人的癥狀、舌脈、病情變化、治療經(jīng)過(guò)、個(gè)體情況、地土方宜等狀況，經(jīng)過(guò)四診八綱的分析，采用某種辨證方法得出的一個(gè)總的概括性結(jié)論；是在疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段的病理概括，可以認(rèn)為證候是人體在疾病發(fā)展過(guò)程中的某一階段的反應(yīng)狀態(tài)。證會(huì)隨著疾病的進(jìn)退而變化，是一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的具有時(shí)間性、階段性、變化性的概念。

2沈自尹院士認(rèn)為的證研究難點(diǎn)

①證是一種功能態(tài)的，可以發(fā)展，可以轉(zhuǎn)化；②證的概念應(yīng)用亦較混亂，靈活性大，辨證可因人而異，只有憑醫(yī)生的分析概括水平；③難以定性、定量、更難以定位。可見(jiàn)中醫(yī)證的研究已成為影響中醫(yī)藥學(xué)發(fā)展的關(guān)鍵問(wèn)題。證是一種有機(jī)綜合的功能態(tài)，由一個(gè)調(diào)控中心及其所屬的眾多分子網(wǎng)絡(luò)所構(gòu)成，作為對(duì)外界反應(yīng)與自我調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。那么這個(gè)網(wǎng)絡(luò)是什么呢？就是五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

3五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)

人的形體、臟腑、經(jīng)脈、氣穴、溪骨既有各自不同的功能，又彼此聯(lián)系，內(nèi)外相應(yīng)、六合會(huì)通，共同發(fā)揮整體調(diào)控作用。這些聯(lián)系從內(nèi)環(huán)境來(lái)看，表現(xiàn)為臟與臟之間功能協(xié)同關(guān)系，臟與腑之間的表里關(guān)系，腑與腑之間的相互傳化關(guān)系，臟腑與經(jīng)絡(luò)之間的相互絡(luò)屬關(guān)系，及臟腑與五官、五體、五液之間，臟腑與精、氣、血、津液之間的互藏互用關(guān)系。從外環(huán)境看，表現(xiàn)為五臟系統(tǒng)與自然界之間的授受關(guān)系，與五音、五味、五季、五方的廣泛聯(lián)系，形成了以五行屬性為綱的整個(gè)自然界的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。五臟之間密切相關(guān),每一臟都含有其他臟之氣,而每一臟之氣又都滲透到其他臟之中,調(diào)整著相互之間的關(guān)系。五臟之間相互依存,相互制約,每一臟的功能都再與它臟的交互聯(lián)系中發(fā)揮作用。

五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)整體由心系統(tǒng)主宰，與其它各層次系統(tǒng)（子系統(tǒng)）的功能活動(dòng)相互協(xié)調(diào)，使系統(tǒng)整體功能處于有序、協(xié)調(diào)和穩(wěn)定狀態(tài)。五臟功能網(wǎng)絡(luò)并非機(jī)械的、自閉的，而是與時(shí)空聯(lián)系在一起的。

4五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)與基因組網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)

宏觀整體和微觀基因組整體有嚴(yán)密的同一性，宏觀整體規(guī)律和微觀基因組規(guī)律有同一性，宏觀的五臟網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)必然有微觀的基因組網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)相互對(duì)應(yīng)。基因組整體由五臟基因組集團(tuán)構(gòu)成，臟基因組集團(tuán)間的聯(lián)系路線是經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的根源，五臟基因組依靠微觀的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的聯(lián)系的相互作用形成了一個(gè)生命的統(tǒng)一體。

從證的機(jī)理來(lái)講，證與五臟是密切相關(guān)的；從證與基因組的關(guān)系來(lái)講，基因是里，證是表，證與基因的關(guān)系也是密切的，與基因組內(nèi)部的功能作用路線是有關(guān)。中醫(yī)辨證方法有八綱、六經(jīng)、衛(wèi)氣營(yíng)血、臟腑和三焦辨證等。而證又是有個(gè)體差異的，因而被認(rèn)為與基因型相關(guān)。從基因組的角度講，基因表達(dá)正常與協(xié)調(diào)為“正氣”，反之為“病氣”。1979年根據(jù)著名老中醫(yī)關(guān)幼波的臨床經(jīng)驗(yàn)，將肝病分為8個(gè)主型，36個(gè)亞型。因而證的基因組定位也是有主次的，多點(diǎn)的，與基因組的微觀經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)、臟基因塊及其作用調(diào)控途徑有關(guān)。由證可以推出與某組蛋白質(zhì)組有關(guān),而這組蛋白質(zhì)組又與某組基因組相關(guān)，因此可以推出肝臟基因組塊的微細(xì)結(jié)構(gòu)以及證的基因組機(jī)理。證候基因組定位是某些基因之間相互聯(lián)系和表達(dá)量大小。證候的本質(zhì)因此是某些基因組成的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。

5證候－基因組研究

為促進(jìn)中醫(yī)藥與現(xiàn)代生命科學(xué)的前沿―基因組學(xué)的溝通，尋求新的研究和發(fā)展領(lǐng)域與途徑，國(guó)家中醫(yī)藥管理局科技教育司于1999 年3 月14-15 日在北京召開(kāi)了中醫(yī)藥與基因組學(xué)研討會(huì)。在中醫(yī)藥與基因組學(xué)研究相互滲透的可能性中醫(yī)藥與基因組學(xué)結(jié)合的研究領(lǐng)域、基因組學(xué)與中醫(yī)藥交叉滲透的切入點(diǎn)3個(gè)方面進(jìn)行了廣泛的交流，取得“證候-基因組”研究的共識(shí)。“證候-基因組學(xué)”定義為在證候理論指導(dǎo)下，運(yùn)用功能基因組學(xué)的方法，通過(guò)探討證候，特別是同病異證或異病同證時(shí)基因的變異及差異表達(dá)情況，揭示與某一證候形成相關(guān)的所有基因及其功能，從整體基因表達(dá)的水平闡明證候的本質(zhì)。

“證候-基因組”的切入證候的研究也應(yīng)當(dāng)包含基因組的兩個(gè)層次，即證候的單核苷酸多態(tài)研究和證候的基因表達(dá)譜研究。前者應(yīng)從異病同證角度切入，這樣才能發(fā)現(xiàn)與證候的關(guān)系密切的核苷酸多態(tài)，但是研究者要從整體上把握證候與SNP 的關(guān)系，就必須通過(guò)對(duì)全部一千萬(wàn)個(gè)SNP 位點(diǎn)都進(jìn)行基因分型，其難度是相當(dāng)大的。“證候-基因表達(dá)譜”研究主要針對(duì)參與表達(dá)的約3 萬(wàn)個(gè)基因，故從理論上把握證候的整體基因表達(dá)是可行的，因此目前“證候-基因組”研究以“證候-基因表達(dá)譜”為重點(diǎn)。

當(dāng)代有許多中醫(yī)學(xué)者專家比如王米渠先生在努力研究中醫(yī)證候和基因組的結(jié)合，試圖在基因組的研究中揭示出中醫(yī)的證或者證候的本質(zhì)。他們克服了方法論、試驗(yàn)重復(fù)性差、海量數(shù)據(jù)處理等困難，在證候－基因組研究中取得了可喜的一步，為揭示中醫(yī)證候的本質(zhì)為中醫(yī)現(xiàn)代化作出了杰出貢獻(xiàn)。

但是當(dāng)代證候－基因組研究也存在許多的不足，例如：如何證候-基因表達(dá)譜動(dòng)態(tài)中表現(xiàn)出證候的定量變化，基因組圖譜中的基因相互關(guān)系怎樣如何隨著證的逐漸變化而發(fā)展的等等。將基因組圖譜作為證候的本質(zhì)不能說(shuō)明問(wèn)題，似乎有將中醫(yī)走向還原論的可能，已經(jīng)有許多學(xué)者提出了批評(píng)。

6證候－基因組研究的建議

證候－基因組研究作為證候現(xiàn)代化研究的初步，能作出這樣的成果是不能提出任何批評(píng)的，但是為了進(jìn)一步的發(fā)展不能不對(duì)現(xiàn)已經(jīng)作出的成果和經(jīng)驗(yàn)作出應(yīng)有的總結(jié)和審核。

（1）重悟輕測(cè)是中醫(yī)傳統(tǒng)的認(rèn)知方法，中醫(yī)對(duì)人體生理、病理的認(rèn)識(shí)體現(xiàn)了這一點(diǎn)。藏象系統(tǒng)就是通過(guò)直覺(jué)提出的。現(xiàn)在的證候－基因組研究看起來(lái)走向了另一極端，沒(méi)有和中醫(yī)原來(lái)的優(yōu)點(diǎn)結(jié)合起來(lái)。筆者認(rèn)為，證候－基因組研究應(yīng)該和中醫(yī)基因組學(xué)結(jié)合起來(lái)，將分析測(cè)定和整體思維直覺(jué)思維結(jié)合起來(lái)，達(dá)到悟測(cè)并重，在測(cè)定中結(jié)合整體思維，在整體思維中測(cè)定，相互驗(yàn)證。

（2）中醫(yī)學(xué)在觀察分析和研究處理問(wèn)題時(shí)，注重的時(shí)事物的功能、屬性、作用，而不是形態(tài)和結(jié)構(gòu)。基因組整體時(shí)結(jié)構(gòu)和功能的統(tǒng)一，認(rèn)識(shí)基因組整體必須堅(jiān)持功能分析和結(jié)構(gòu)分析的統(tǒng)一，在實(shí)踐中將二者結(jié)合起來(lái)，相互促進(jìn)而快速達(dá)到目的。

（3）基因組是相互聯(lián)系的整體，研究證候基因組必須從基因組整體出發(fā)，基因是整體中的部分，是全息性的部分，從整體出發(fā)才不會(huì)走向還原論，而保持中醫(yī)的整體特色。

（4）中醫(yī)堅(jiān)持臨床研究和試驗(yàn)研究的結(jié)合，證候是基因組的網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)的不和諧的問(wèn)題，臨床有大量的證候都可以利用，可以在證候的研究中發(fā)現(xiàn)深刻的基因組聯(lián)系；把臨床研究與試驗(yàn)研究結(jié)合起來(lái)，相互彌補(bǔ)，利用各種分子生物學(xué)技術(shù)和手段可以發(fā)現(xiàn)基因組內(nèi)的整體聯(lián)系。

證候?qū)W是可以結(jié)合現(xiàn)代的分子生物學(xué)技術(shù)，闡述證候的整體本質(zhì)，讓中醫(yī)學(xué)的整體色彩在新的時(shí)代重新煥發(fā)出新的光輝；否則就可能落后，隨著生命本質(zhì)的研究繼續(xù)深入，中醫(yī)學(xué)就可能被取代。基因組學(xué)是現(xiàn)代生命科學(xué)由還原論走向整體論的節(jié)點(diǎn)，而中醫(yī)基因組學(xué)的建立不但促進(jìn)這種趨勢(shì)，而且可以促進(jìn)中醫(yī)藥學(xué)的現(xiàn)代化發(fā)展。中醫(yī)藥學(xué)只有在結(jié)合吸收了現(xiàn)代科學(xué)的優(yōu)秀還原論優(yōu)勢(shì)，在整體理論指導(dǎo)下分化重新整合而走向新的整體論高峰。

參考文獻(xiàn)

［1］劉家強(qiáng).中醫(yī)基因組學(xué)的建立考釋[J].中醫(yī)藥學(xué)報(bào)，2004：9：1667-1669.

第7篇

1 藥物基因組學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀

藥物基因組學(xué)是建立在藥物遺傳學(xué)基礎(chǔ)上發(fā)展起 來(lái) 的 新 興 學(xué) 科 。 通 過(guò) 對(duì) 患 者 個(gè) 體 基 因 型（genotype）的識(shí)別預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)的表型（phenotype），從而達(dá)到個(gè)性化治療的目的。而新的疾病基因的發(fā)現(xiàn)將會(huì)提供新的藥物靶點(diǎn)。藥物基因組學(xué)通過(guò)研究影響藥物代謝等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所導(dǎo)致的患者對(duì)藥物的反應(yīng)，提高藥物的療效及安全性。為開(kāi)發(fā)新藥、指導(dǎo)合理用藥、提高藥效、減少不良反應(yīng)、降低開(kāi)發(fā)成本提供信息平臺(tái)，進(jìn)而提高各種疾病的臨床治療質(zhì)量。

2 個(gè)體化治療的意義

任何藥物都具備兩重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情況下，最佳用藥劑量對(duì)于每個(gè)個(gè)體也是不同的。由于用藥過(guò)量帶來(lái)的不良反應(yīng)及用藥不足導(dǎo)致的療效欠佳都是治療失敗的重要原因。個(gè)體化用藥是要充分、全面地考慮每個(gè)患者的遺傳因素（藥物代謝基因類型）、身體因素（性別、年齡、體質(zhì)量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他藥物）等基礎(chǔ)上，綜合制定全面、安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的藥物治療方案。遵循以人為本、因人而異的原則，予以適當(dāng)?shù)幕颊撸m當(dāng)?shù)慕o藥，適當(dāng)?shù)膭┝亢瓦m當(dāng)?shù)臅r(shí)間，才能充分發(fā)揮藥物的效應(yīng)，減少不良反應(yīng)及降低醫(yī)療費(fèi)用。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全球約有三分之一的患者由于不合理用藥導(dǎo)致死亡。因而，推行個(gè)體化用藥不僅勢(shì)在必行，而且迫在眉睫。

3 藥物基因組學(xué)與個(gè)性化治療

合理用藥的核心是個(gè)體化給藥，目前最主要的方法是：測(cè)定藥物的體液濃度，以藥代動(dòng)力學(xué)原理計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，設(shè)計(jì)個(gè)體化給藥方案，這對(duì)于血藥濃度與藥效相一致的藥物是可行的，但對(duì)于血藥濃度與藥效不一致的藥物，如何達(dá)到個(gè)體化給藥，目前并沒(méi)有比較可靠的方法。

藥物效應(yīng)的差異與基因變異的關(guān)系，并不是提出藥物基因組學(xué)的概念以后才認(rèn)識(shí)到的。一些臨床經(jīng)常出現(xiàn)的現(xiàn)象，引起了臨床醫(yī)學(xué)工作者的重視。如兩個(gè)患者的診斷相同，一般狀況相同，同一藥物治療，血藥濃度相同，但療效卻相差甚遠(yuǎn)，用傳統(tǒng)的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)等原理無(wú)法解釋，這時(shí)應(yīng)考慮到與藥物作用相關(guān)的靶點(diǎn)（如受體等）是否發(fā)生了變異，是什么水平的變異？藥物作用位點(diǎn)的變異可能發(fā)生在基因水平，也可能發(fā)生在轉(zhuǎn)錄、翻譯等水平，基因水平的變異相對(duì)比較容易鑒定，研究也表明基因的變異與藥物效應(yīng)的差異更具相關(guān)，研究基因突變與藥效關(guān)系的藥物基因組學(xué)正是適應(yīng)了這樣一個(gè)要求，因此藥物基因組學(xué)在臨床合理用藥中的應(yīng)用前景是好的。

個(gè)體對(duì)藥物代謝和反應(yīng)差異的15%~30%是由基因因素決定的，個(gè)別藥物基因因素的影響高達(dá)95%。藥物靶標(biāo)的基因多態(tài)性、藥物代謝酶類和參與藥物代謝酶類調(diào)控的核受體基因多態(tài)性、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和結(jié)合蛋白的基因多態(tài)性等遺傳因素決定了藥物的療效和不良反應(yīng)。如奧美拉唑聯(lián)合阿莫西林治療胃十二指腸潰瘍，對(duì)于基因型為CYP2C19PMS的治愈率為100%，而對(duì)于基因型為CYP2C129EMS的治愈率為60%（雜合子），20%（純合子）。又如，將高血壓和正常血壓有關(guān)的基因單核苷酸多態(tài)性系統(tǒng)進(jìn)行分析和比較表明，不同患者的基因組序列是不同的，高血壓的發(fā)生以及對(duì)抗高血壓藥物的療效與多種基因表型相關(guān)，這些個(gè)體差異模型數(shù)據(jù)將為高血壓治療提供科學(xué)依據(jù)。

藥物相關(guān)基因的多態(tài)性及患者基因的變異是導(dǎo)致個(gè)體藥物反應(yīng)差異的重要原因，而個(gè)體基因的差異又是一種普遍現(xiàn)象，所以需進(jìn)行個(gè)體化用藥。藥物基因組學(xué)從基因水平詮釋了基因多態(tài)性與藥物效應(yīng)的相關(guān)性，能幫助臨床人員在進(jìn)行藥物治療時(shí)，根據(jù)患者所屬反應(yīng)人群選擇療效最佳的藥物和最佳的劑量。如異煙肼、磺胺類藥物通過(guò)藥物乙酰化代謝發(fā)揮作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型還是快乙酰化表型很重要，若采用相同的劑量則可能產(chǎn)生中毒或藥物作用很弱甚至無(wú)效。

藥物基因組學(xué)是從基因組水平出發(fā)，研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系，從而確定個(gè)體遺傳基因差異對(duì)藥物效應(yīng)的影響。藥物基因組學(xué)應(yīng)用到臨床合理用藥，彌補(bǔ)了以往只根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足，也為過(guò)去無(wú)法解釋的藥效學(xué)現(xiàn)象找到了答案，為臨床個(gè)體化給藥開(kāi)辟了一個(gè)新的途徑。

患者對(duì)許多藥物的反應(yīng)性（包括藥效反應(yīng)與藥物不良反應(yīng)）與其基因亞型之間關(guān)系已被揭示，這種關(guān)系的確定能輔助臨床人員在預(yù)測(cè)某一特定藥物時(shí)，患者屬何種反應(yīng)人群，使醫(yī)生為患者選擇療效最佳的藥物和確定最佳劑量成為可能。文獻(xiàn)表明藥物基因組學(xué)知識(shí)已應(yīng)用干高血壓、哮喘、高血脂、內(nèi)分泌、腫瘤等藥物治療中。高血壓藥物的不同藥效和高血壓患者的耐受性也與遺傳變異有關(guān)。這種關(guān)系能輔助臨床人員通過(guò)預(yù)先檢測(cè)患者基因類型，幫助醫(yī)生為患者選擇療效最佳、劑量最佳的藥物，即通過(guò)對(duì)患者的藥物相關(guān)基因檢測(cè)，開(kāi)出基因合適的藥方，即基因處方。這種最恰當(dāng)?shù)乃幏剑墒够颊攉@得最佳的治療效果，從而達(dá)到真正用藥個(gè)體化的目的。

藥物基因組學(xué)的基因檢測(cè)對(duì)象包括藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體和藥物靶點(diǎn)基因3大類。通過(guò)檢測(cè)以上3類基因的序列及表達(dá)變化，可以判斷藥物的有效性，代謝規(guī)律及毒副作用等。

藥物基因組學(xué)的研究不同于一般的基因?qū)W研究，不需要發(fā)現(xiàn)新的基因。影響藥物效應(yīng)的基因經(jīng)常是通過(guò)細(xì)胞生物學(xué)或生物化學(xué)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了的基因，還可以使用藥物作為探針發(fā)現(xiàn)已知基因有意義的功能與藥物效應(yīng)的關(guān)系，或者發(fā)現(xiàn)與藥效相關(guān)的有意義基因。藥物基因組學(xué)研究的主要策略包括選擇藥物起效、活化、排泄等過(guò)程相關(guān)的候選基因進(jìn)行研究，鑒定基因序列的變異。這些變異既可以在生化水平進(jìn)行研究，估計(jì)它們?cè)谒幬镒饔弥械囊饬x，也可以在人群中進(jìn)行研究，用統(tǒng)計(jì)學(xué)原理分析基因突變與藥效的關(guān)系。基因技術(shù)的發(fā)展已經(jīng)給鑒定遺傳變異對(duì)藥物作用的影響提供了前提條件。已經(jīng)有研究開(kāi)始鑒定一些普通的基因變異，這些基因是藥物作用的靶子，或者一些與控制藥物作用、分布、排泄相關(guān)的基因。這些研究成果將有助于預(yù)測(cè)患者藥物治療的有效性與安全性，這種預(yù)測(cè)試驗(yàn)也可能成為醫(yī)生在醫(yī)療實(shí)踐中一種常規(guī)檢查手段，去決定哪種藥物對(duì)某個(gè)患者最有效、最安全，同時(shí)可以避免潛在的藥物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治療藥物處方，治療將更有效、更經(jīng)濟(jì)。藥物基因組學(xué)需要高效的基因變異檢測(cè)方法，只花少量的費(fèi)用就可獲得患者某個(gè)藥物相關(guān)基因的變異情況，這樣才能有實(shí)用價(jià)值。最簡(jiǎn)單的方法是，檢查從大量個(gè)體擴(kuò)增出來(lái)的某個(gè)基因產(chǎn)物，檢查是否有插入和缺失的變異，證明變異基因在序列中的位置和理想的特異堿基置換。更有意義的是，那種在一個(gè)基因中鑒定多個(gè)突變的相對(duì)位置，可以為每一個(gè)患者提供等位基因的單倍型，新的DNA芯片技術(shù)也有可能對(duì)藥物基因組學(xué)有較大的意義。

因此，藥物基因組學(xué)可以：（1）根據(jù)代謝酶、藥物作用受體或靶點(diǎn)的基因多態(tài)性情況，指導(dǎo)合適的用藥劑量。（2）確認(rèn)具有某些基因特性的患者接受某種藥物治療更容易發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。（3）確認(rèn)某些基因特性的患者采用某種治療方案更容易獲益，可以指導(dǎo)藥物選擇和劑量調(diào)整以達(dá)到最佳療效。（4）檢測(cè)病毒耐藥性并選擇合適的藥物。

第8篇

藥物基因組學(xué)是伴隨人類基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展而開(kāi)辟的藥物遺傳學(xué)研究的新領(lǐng)域，主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關(guān)系的學(xué)科。

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在。基因多態(tài)性可通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變來(lái)影響物的作用。

基因多態(tài)性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響主要是通過(guò)相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面。與物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對(duì)細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。基因多態(tài)性對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態(tài)性使個(gè)體對(duì)藥物敏感性發(fā)生差異。

苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個(gè)體對(duì)咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現(xiàn)為用藥后鎮(zhèn)靜時(shí)間的延長(zhǎng)。

吸入與基因多態(tài)性：RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。氟烷性肝炎可能源于機(jī)體對(duì)在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)。

神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫(kù)銨的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過(guò)40種的基因多態(tài)性，其中最常見(jiàn)的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長(zhǎng)時(shí)間窒息有關(guān)。

鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見(jiàn)的基因多態(tài)性是A118G和G2172T。可待因和曲馬多通過(guò)CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺(jué)的產(chǎn)生有關(guān)。

局部與基因多態(tài)性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。

一直以來(lái)麻醉科醫(yī)生較其它專業(yè)的醫(yī)療人員更能意識(shí)到不同個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)存在差異。的藥物基因組學(xué)研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應(yīng)的個(gè)體差異，更重要的是在用藥前就可以根據(jù)病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達(dá)到真正的個(gè)體化用藥。

能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病人對(duì)麻醉及鎮(zhèn)痛藥物的反應(yīng)，一直是廣大麻醉科醫(yī)生追求的目標(biāo)之一。若能了解藥物基因組學(xué)的基本原理，掌握用藥的個(gè)體化原則，就有可能根據(jù)病人的不同基因組學(xué)特性合理用藥，達(dá)到提高藥效，降低毒性，防止不良反應(yīng)的目的。本文對(duì)藥物基因組學(xué)的基本概念和常用的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、概述

二十世紀(jì)60年代對(duì)臨床麻醉過(guò)程中應(yīng)用琥珀酰膽堿后長(zhǎng)時(shí)間窒息、硫噴妥鈉誘發(fā)卟啉癥及惡性高熱等的研究促進(jìn)了藥物遺傳學(xué)（Pharmacogenetics）的形成和發(fā)展,可以說(shuō)這門(mén)學(xué)科最早的研究就是從麻醉學(xué)開(kāi)始的。

藥物基因組學(xué)(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展而開(kāi)辟的藥物遺傳學(xué)研究的新領(lǐng)域，主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關(guān)系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并由此開(kāi)發(fā)新的藥物和用藥方法的科學(xué)。

1959年Vogel提出了“藥物遺傳學(xué)”,1997年Marshall提出“藥物基因組學(xué)”。藥物基因組學(xué)是藥物遺傳學(xué)的延伸和發(fā)展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的學(xué)科。但藥物遺傳學(xué)主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對(duì)藥物作用的影響；而藥物基因組學(xué)除覆蓋藥物遺傳學(xué)研究范疇外，還包括與藥物反應(yīng)有關(guān)的所有遺傳學(xué)標(biāo)志，藥物代謝靶受體或疾病發(fā)生鏈上諸多環(huán)節(jié)，所以研究領(lǐng)域更為廣泛[1,2,3]。

二、基本概念

1．分子生物學(xué)基本概念

基因是一個(gè)遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長(zhǎng)DNA分子和與其相關(guān)的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見(jiàn)的類型是單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經(jīng)鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態(tài)性常可互換使用，但一般來(lái)說(shuō)，突變是指低于1%的群體發(fā)生的變異，而多態(tài)性是高于1%的群體發(fā)生的變異。

2．基因多態(tài)性的命名法：

(1)數(shù)字前面的字母代表該基因座上最常見(jiàn)的核苷酸(即野生型)，而數(shù)字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對(duì)上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫(xiě)成118A/G或118A>G。

(2)對(duì)于單個(gè)基因密碼子導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)換的多態(tài)性編碼也可以用相互轉(zhuǎn)換的氨基酸的來(lái)標(biāo)記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態(tài)性Asp70Gly是指此蛋白質(zhì)中第70個(gè)氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態(tài)性的相關(guān)性[1,2,3]。

基因多態(tài)性可通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變來(lái)影響藥物作用，對(duì)于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。

（一）基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響

基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

的影響主要是通過(guò)相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面[3,4,5,6]。

1、藥物代謝酶

與物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對(duì)細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。

（1）細(xì)胞色素P-450（CYP45O）

物絕大部分在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，參與反應(yīng)的主要酶類是由一個(gè)龐大基因家族編碼控制的細(xì)胞色素P450的氧化酶系統(tǒng)，其主要成分是細(xì)胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復(fù)雜，受基因多態(tài)性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應(yīng)CYP45O基因超家族內(nèi)的進(jìn)化關(guān)系的統(tǒng)一命名法：凡CYP45O基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標(biāo)阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達(dá)后面加一大寫(xiě)字母，如CYP2D；每一亞族中的單個(gè)變化則在表達(dá)式后加上一個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。

（2）丁酰膽堿酯酶

麻醉過(guò)程中常用短效肌松劑美維庫(kù)銨和琥珀酰膽堿，其作用時(shí)限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會(huì)使肌肉麻痹持續(xù)時(shí)間在個(gè)體間出現(xiàn)顯著差異。

2、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，包括一些止吐藥、鎮(zhèn)痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個(gè)體間P-糖蛋白的表達(dá)差別明顯，MDR1基因的數(shù)種SNPs已經(jīng)被證實(shí)，但其對(duì)臨床麻醉的意義還不清楚。

（二）基因多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響

物的受體（藥物靶點(diǎn)）蛋白編碼基因的多態(tài)性有可能引起個(gè)體對(duì)許多藥物敏感性的差異，產(chǎn)生不同的藥物效應(yīng)和毒性反應(yīng)[7,8]。

1、藍(lán)尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）

藍(lán)尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過(guò)程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導(dǎo)致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發(fā)性吸入和琥珀酰膽堿的觸發(fā)下可以出現(xiàn)骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，以至導(dǎo)致患者死亡。

2、阿片受體

μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點(diǎn)。OPRM1基因的多態(tài)性在啟動(dòng)子、內(nèi)含子和編碼區(qū)均有發(fā)生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及呼吸抑制。不同個(gè)體之間μ-阿片受體基因的表達(dá)水平有差異，對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)也有差異，對(duì)阿片藥物的反應(yīng)也不同。

3、GABAA和NMDA受體

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質(zhì)門(mén)控離子通道，能夠調(diào)節(jié)多種物的效應(yīng)。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態(tài)性（尤其α和β），可能與孤獨(dú)癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關(guān)，但尚未見(jiàn)與物敏感性有關(guān)的報(bào)道。N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體的多態(tài)性也有報(bào)道，但尚未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的疾病。

（三）基因多態(tài)性對(duì)其它調(diào)節(jié)因子的影響

有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點(diǎn)，也不影響藥代和藥效動(dòng)力學(xué)，但其編碼基因的多態(tài)性在某些特定情況下會(huì)改變個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態(tài)性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應(yīng)。鮮紅色頭發(fā)的出現(xiàn)幾乎都是黑皮質(zhì)素-1受體（MC1R）基因突變的結(jié)果。MC1R基因敲除的老鼠對(duì)的需求量增加。先天紅發(fā)婦女對(duì)地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。

四、苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性

大多數(shù)苯二氮卓類藥經(jīng)肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產(chǎn)物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實(shí)驗(yàn)顯示不同個(gè)體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。

地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細(xì)胞色素CYP2C19的G681A多態(tài)性中A等位基因純合子個(gè)體與正常等位基因G純合子個(gè)體相比，地西泮的半衰期延長(zhǎng)4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個(gè)體對(duì)地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現(xiàn)為地西泮用藥后鎮(zhèn)靜或意識(shí)消失的時(shí)間延長(zhǎng)[9,10]。

五、吸入與基因多態(tài)性

到目前為止，吸入的藥物基因組學(xué)研究主要集中于尋找引起藥物副反應(yīng)的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。

與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機(jī)體對(duì)在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)，但其發(fā)生機(jī)制還不十分清楚[7,11]。

六、神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性

神經(jīng)肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫(kù)銨的作用與遺傳因素密切相關(guān)。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過(guò)40種的基因多態(tài)性，其中最常見(jiàn)的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發(fā)生點(diǎn)突變而導(dǎo)致一個(gè)氨基酸的改變，與應(yīng)用肌松劑后長(zhǎng)時(shí)間窒息有關(guān)。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性雜合子(單個(gè)等位基因)表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時(shí)間通常會(huì)延長(zhǎng)3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性的純合子(2個(gè)等位基因)表達(dá)則更加延長(zhǎng)其恢復(fù)時(shí)間，比正常人增加60倍。法國(guó)的一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）方法，16例發(fā)生過(guò)窒息延長(zhǎng)的病人中13例被檢測(cè)為A變異體陽(yáng)性。預(yù)先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應(yīng)用可以縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間和降低醫(yī)療費(fèi)用[6,12]。

七、鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性

μ-阿片受體是臨床應(yīng)用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見(jiàn)μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮(zhèn)痛效力減弱。另一種阿片相關(guān)效應(yīng)—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態(tài)性還可影響阿片類藥物

的代謝。

阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6。可待因通過(guò)CYP2D6轉(zhuǎn)化為它的活性代謝產(chǎn)物－嗎啡，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對(duì)33名曾使用過(guò)曲馬多的死者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，CYP2D6等位基因表達(dá)的數(shù)量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關(guān)，說(shuō)明其代謝速度受CYP2D6多態(tài)性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實(shí)CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發(fā)揮重要作用。

有報(bào)道顯示兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺(jué)的產(chǎn)生有關(guān)。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質(zhì)，也是痛覺(jué)傳導(dǎo)通路上腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)的調(diào)控因子。研究證實(shí)Val158MetCOMT基因多態(tài)性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報(bào)道，G1947A多態(tài)性個(gè)體對(duì)實(shí)驗(yàn)性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內(nèi)源性腦啡肽水平降低[13～16]。

八、局部與基因多態(tài)性

羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對(duì)應(yīng)體，主要經(jīng)肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產(chǎn)物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對(duì)159例墨西哥人的DNA進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發(fā)現(xiàn)日本人中CYP1A2基因存在6種導(dǎo)致氨基酸替換的SNPs。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究、個(gè)體化用藥具有重要意義[17,18,19]。

九、總結(jié)與展望

第9篇

藥物基因組學(xué)是伴隨人類基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展而開(kāi)辟的藥物遺傳學(xué)研究的新領(lǐng)域，主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間關(guān)系的學(xué)科。

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在。基因多態(tài)性可通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變來(lái)影響物的作用。

基因多態(tài)性對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)的影響主要是通過(guò)相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面。與物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對(duì)細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。基因多態(tài)性對(duì)藥效動(dòng)力學(xué)的影響主要是受體蛋白編碼基因的多態(tài)性使個(gè)體對(duì)藥物敏感性發(fā)生差異。

苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性：咪唑安定由CYP3A代謝，不同個(gè)體對(duì)咪唑安定的清除率可有五倍的差異。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代謝，基因的差異在臨床上可表現(xiàn)為用藥后鎮(zhèn)靜時(shí)間的延長(zhǎng)。

吸入與基因多態(tài)性：RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。氟烷性肝炎可能源于機(jī)體對(duì)在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)。

神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性：丁酰膽堿酯酶是水解琥珀酰膽堿和美維庫(kù)銨的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過(guò)40種的基因多態(tài)性，其中最常見(jiàn)的是被稱為非典型的（A）變異體，與用藥后長(zhǎng)時(shí)間窒息有關(guān)。

鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性：μ-阿片受體是阿片類藥的主要作用部位，常見(jiàn)的基因多態(tài)性是A118G和G2172T。可待因和曲馬多通過(guò)CYP2D6代謝。此外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺(jué)的產(chǎn)生有關(guān)。

局部與基因多態(tài)性：羅哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代謝。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A，可能影響藥物代謝速度。

一直以來(lái)麻醉科醫(yī)生較其它專業(yè)的醫(yī)療人員更能意識(shí)到不同個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)存在差異。的藥物基因組學(xué)研究將不僅更加合理的解釋藥效與不良反應(yīng)的個(gè)體差異，更重要的是在用藥前就可以根據(jù)病人的遺傳特征選擇最有效而副作用最小的藥物種類和劑型，達(dá)到真正的個(gè)體化用藥。

能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)病人對(duì)麻醉及鎮(zhèn)痛藥物的反應(yīng)，一直是廣大麻醉科醫(yī)生追求的目標(biāo)之一。若能了解藥物基因組學(xué)的基本原理，掌握用藥的個(gè)體化原則，就有可能根據(jù)病人的不同基因組學(xué)特性合理用藥，達(dá)到提高藥效，降低毒性，防止不良反應(yīng)的目的。本文對(duì)藥物基因組學(xué)的基本概念和常用的藥物基因組學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、概述

二十世紀(jì)60年代對(duì)臨床麻醉過(guò)程中應(yīng)用琥珀酰膽堿后長(zhǎng)時(shí)間窒息、硫噴妥鈉誘發(fā)卟啉癥及惡性高熱等的研究促進(jìn)了藥物遺傳學(xué)（Pharmacogenetics）的形成和發(fā)展,可以說(shuō)這門(mén)學(xué)科最早的研究就是從麻醉學(xué)開(kāi)始的。

藥物基因組學(xué)(Phamacogenomics)是伴隨人類基因組學(xué)研究的迅猛發(fā)展而開(kāi)辟的藥物遺傳學(xué)研究的新領(lǐng)域，主要闡明藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥物靶分子的基因多態(tài)性及藥物作用包括療效和毒副作用之間的關(guān)系。它是以提高藥物的療效及安全性為目標(biāo)，研究影響藥物吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、消除等個(gè)體差異的基因特性，以及基因變異所致的不同病人對(duì)藥物的不同反應(yīng)，并由此開(kāi)發(fā)新的藥物和用藥方法的科學(xué)。

1959年Vogel提出了“藥物遺傳學(xué)”,1997年Marshall提出“藥物基因組學(xué)”。藥物基因組學(xué)是藥物遺傳學(xué)的延伸和發(fā)展，兩者的研究方法和范疇有頗多相似之處，都是研究基因的遺傳變異與藥物反應(yīng)關(guān)系的學(xué)科。但藥物遺傳學(xué)主要集中于研究單基因變異，特別是藥物代謝酶基因變異對(duì)藥物作用的影響；而藥物基因組學(xué)除覆蓋藥物遺傳學(xué)研究范疇外，還包括與藥物反應(yīng)有關(guān)的所有遺傳學(xué)標(biāo)志，藥物代謝靶受體或疾病發(fā)生鏈上諸多環(huán)節(jié)，所以研究領(lǐng)域更為廣泛[1,2,3]。

二、基本概念

1．分子生物學(xué)基本概念

基因是一個(gè)遺傳密碼單位，由位于一條染色體(即一條長(zhǎng)DNA分子和與其相關(guān)的蛋白)上特定位置的一段DNA序列組成。等位基因是位于染色體單一基因座位上的、兩種或兩種以上不同形式基因中的一種。人類基因或等位基因變異最常見(jiàn)的類型是單核苷酸多態(tài)性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前為止，已經(jīng)鑒定出13000000多種SNPs。突變和多態(tài)性常可互換使用，但一般來(lái)說(shuō)，突變是指低于1%的群體發(fā)生的變異，而多態(tài)性是高于1%的群體發(fā)生的變異。

2．基因多態(tài)性的命名法：

(1)數(shù)字前面的字母代表該基因座上最常見(jiàn)的核苷酸(即野生型)，而數(shù)字后的字母則代表突變的核苷酸。例如：μ阿片受體基因A118G指的是在118堿基對(duì)上的腺嘌呤核苷酸(A)被鳥(niǎo)嘌呤核苷酸(G)取代，也可寫(xiě)成118A/G或118A>G。

(2)對(duì)于單個(gè)基因密碼子導(dǎo)致氨基酸轉(zhuǎn)換的多態(tài)性編碼也可以用相互轉(zhuǎn)換的氨基酸的來(lái)標(biāo)記。例如：丁酰膽堿酯酶基因多態(tài)性Asp70Gly是指此蛋白質(zhì)中第70個(gè)氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。

三、藥物基因組學(xué)的研究?jī)?nèi)容

基因多態(tài)性是藥物基因組學(xué)的研究基礎(chǔ)。藥物效應(yīng)基因所編碼的酶、受體、離子通道及基因本身作為藥物作用的靶，是藥物基因組學(xué)研究的關(guān)鍵所在。這些基因編碼蛋白大致可分為三大類:藥物代謝酶、藥物作用靶點(diǎn)、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等。其中研究最為深入的是物與藥物代謝酶CYP45O酶系基因多態(tài)性的相關(guān)性[1,2,3]。

基因多態(tài)性可通過(guò)藥物代謝動(dòng)力學(xué)和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)改變來(lái)影響藥物作用，對(duì)于臨床較常用的、治療劑量范圍較窄的、替代藥物較少的物尤其需引起臨床重視。

（一）基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的影響

基因多態(tài)性對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

的影響主要是通過(guò)相應(yīng)編碼的藥物代謝酶及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的改變而影響藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝和生物轉(zhuǎn)化等方面[3,4,5,6]。

1、藥物代謝酶

與物代謝有關(guān)的酶有很多，其中對(duì)細(xì)胞色素-P450家族與丁酰膽堿酯酶的研究較多。

（1）細(xì)胞色素P-450（CYP45O）

物絕大部分在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，參與反應(yīng)的主要酶類是由一個(gè)龐大基因家族編碼控制的細(xì)胞色素P450的氧化酶系統(tǒng)，其主要成分是細(xì)胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O組成復(fù)雜，受基因多態(tài)性影響，稱為CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反應(yīng)CYP45O基因超家族內(nèi)的進(jìn)化關(guān)系的統(tǒng)一命名法：凡CYP45O基因表達(dá)的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的視為同一家族（Family），以CYP后標(biāo)阿拉伯?dāng)?shù)字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%為同一亞族（Subfamily），在家族表達(dá)后面加一大寫(xiě)字母，如CYP2D；每一亞族中的單個(gè)變化則在表達(dá)式后加上一個(gè)阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP2D6。

（2）丁酰膽堿酯酶

麻醉過(guò)程中常用短效肌松劑美維庫(kù)銨和琥珀酰膽堿，其作用時(shí)限依賴于水解速度。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是水解這兩種藥物的酶，它的基因變異會(huì)使肌肉麻痹持續(xù)時(shí)間在個(gè)體間出現(xiàn)顯著差異。

2、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的多態(tài)性

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白控制藥物的攝取、分布和排除。P-糖蛋白參與很多藥物的能量依賴性跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，包括一些止吐藥、鎮(zhèn)痛藥和抗心律失常藥等。P-糖蛋白由多藥耐藥基因（MDR1）編碼。不同個(gè)體間P-糖蛋白的表達(dá)差別明顯，MDR1基因的數(shù)種SNPs已經(jīng)被證實(shí)，但其對(duì)臨床麻醉的意義還不清楚。

（二）基因多態(tài)性對(duì)藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)的影響

物的受體（藥物靶點(diǎn)）蛋白編碼基因的多態(tài)性有可能引起個(gè)體對(duì)許多藥物敏感性的差異，產(chǎn)生不同的藥物效應(yīng)和毒性反應(yīng)[7,8]。

1、藍(lán)尼定受體-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）

藍(lán)尼定受體-1是一種骨骼肌的鈣離子通道蛋白，參與骨骼肌的收縮過(guò)程。惡性高熱（malignanthyperthermia,MH）是一種具有家族遺傳性的、由于RYR1基因異常而導(dǎo)致RYR1存在缺陷的亞臨床肌肉病，在揮發(fā)性吸入和琥珀酰膽堿的觸發(fā)下可以出現(xiàn)骨骼肌異常高代謝狀態(tài)，以至導(dǎo)致患者死亡。

2、阿片受體

μ-阿片受體由OPRM1基因編碼，是臨床使用的大部分阿片類藥物的主要作用位點(diǎn)。OPRM1基因的多態(tài)性在啟動(dòng)子、內(nèi)含子和編碼區(qū)均有發(fā)生，可引起受體蛋白的改變。嗎啡和其它阿片類藥物與μ-受體結(jié)合而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜及呼吸抑制。不同個(gè)體之間μ-阿片受體基因的表達(dá)水平有差異，對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)也有差異，對(duì)阿片藥物的反應(yīng)也不同。

3、GABAA和NMDA受體

γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是遞質(zhì)門(mén)控離子通道，能夠調(diào)節(jié)多種物的效應(yīng)。GABAA受體的亞單位（α、β、γ、δ、ε和θ）的編碼基因存在多態(tài)性（尤其α和β），可能與孤獨(dú)癥、酒精依賴、癲癇及精神分裂癥有關(guān)，但尚未見(jiàn)與物敏感性有關(guān)的報(bào)道。N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸（NMDA）受體的多態(tài)性也有報(bào)道，但尚未發(fā)現(xiàn)與之相關(guān)的疾病。

（三）基因多態(tài)性對(duì)其它調(diào)節(jié)因子的影響

有些蛋白既不是藥物作用的直接靶點(diǎn)，也不影響藥代和藥效動(dòng)力學(xué)，但其編碼基因的多態(tài)性在某些特定情況下會(huì)改變個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)。例如，載脂蛋白E基因的遺傳多態(tài)性可以影響羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑（他汀類藥物）的治療反應(yīng)。鮮紅色頭發(fā)的出現(xiàn)幾乎都是黑皮質(zhì)素-1受體（MC1R）基因突變的結(jié)果。MC1R基因敲除的老鼠對(duì)的需求量增加。先天紅發(fā)婦女對(duì)地氟醚的需要量增加，熱痛敏上升而局麻效力減弱。

四、苯二氮卓類藥與基因多態(tài)性

大多數(shù)苯二氮卓類藥經(jīng)肝臟CYP45O代謝形成極性代謝物，由膽汁或尿液排出。常用的苯二氮卓類藥物咪唑安定就是由CYP3A代謝，其代謝產(chǎn)物主要是1-羥基咪唑安定，其次是4-羥基咪唑安定。在體實(shí)驗(yàn)顯示不同個(gè)體咪唑安定的清除率可有五倍的差異。

地西泮是另一種常用的苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥，由CYP2C19和CYP2D6代謝。細(xì)胞色素CYP2C19的G681A多態(tài)性中A等位基因純合子個(gè)體與正常等位基因G純合子個(gè)體相比，地西泮的半衰期延長(zhǎng)4倍，可能是CYP2C19的代謝活性明顯降低的原因。A等位基因雜合子個(gè)體對(duì)地西泮代謝的半衰期介于兩者之間。這些基因的差異在臨床上表現(xiàn)為地西泮用藥后鎮(zhèn)靜或意識(shí)消失的時(shí)間延長(zhǎng)[9,10]。

五、吸入與基因多態(tài)性

到目前為止，吸入的藥物基因組學(xué)研究主要集中于尋找引起藥物副反應(yīng)的遺傳方面的原因，其中研究最多的是MH。藥物基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RYR1基因變異與MH密切相關(guān)，現(xiàn)在已知至少有23種不同的RYR1基因多態(tài)性與MH有關(guān)。

與MH不同，氟烷性肝炎可能源于機(jī)體對(duì)在CYP2E1作用下產(chǎn)生的氟烷代謝產(chǎn)物的一種免疫反應(yīng)，但其發(fā)生機(jī)制還不十分清楚[7,11]。

六、神經(jīng)肌肉阻滯藥與基因多態(tài)性

神經(jīng)肌肉阻滯藥如琥珀酰膽堿和美維庫(kù)銨的作用與遺傳因素密切相關(guān)。血漿中丁酰膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)是一種水解這兩種藥物的酶，已發(fā)現(xiàn)該酶超過(guò)40種的基因多態(tài)性，其中最常見(jiàn)的是被稱為非典型的（A）變異體，其第70位發(fā)生點(diǎn)突變而導(dǎo)致一個(gè)氨基酸的改變，與應(yīng)用肌松劑后長(zhǎng)時(shí)間窒息有關(guān)。如果丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性雜合子(單個(gè)等位基因)表達(dá)，會(huì)導(dǎo)致膽堿酯酶活性降低，藥物作用時(shí)間通常會(huì)延長(zhǎng)3～8倍；而丁酰膽堿酯酶Asp70Gly多態(tài)性的純合子(2個(gè)等位基因)表達(dá)則更加延長(zhǎng)其恢復(fù)時(shí)間，比正常人增加60倍。法國(guó)的一項(xiàng)研究表明，應(yīng)用多聚酶鏈反應(yīng)（PCR）方法，16例發(fā)生過(guò)窒息延長(zhǎng)的病人中13例被檢測(cè)為A變異體陽(yáng)性。預(yù)先了解丁酰膽堿酯酶基因型的改變，避免這些藥物的應(yīng)用可以縮短術(shù)后恢復(fù)時(shí)間和降低醫(yī)療費(fèi)用[6,12]。

七、鎮(zhèn)痛藥物與基因多態(tài)性

μ-阿片受體是臨床應(yīng)用的阿片類藥的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在兩種常見(jiàn)μ-阿片受體基因變異，即A118G和G2172T。A118G變異型使阿片藥物的鎮(zhèn)痛效力減弱。另一種阿片相關(guān)效應(yīng)—瞳孔縮小，在118G攜帶者明顯減弱。多態(tài)性還可影響阿片類藥物

代謝。

阿片類藥物的重要的代謝酶是CYP2D6。可待因通過(guò)CYP2D6轉(zhuǎn)化為它的活性代謝產(chǎn)物－嗎啡，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對(duì)33名曾使用過(guò)曲馬多的死者進(jìn)行尸檢發(fā)現(xiàn)，CYP2D6等位基因表達(dá)的數(shù)量與曲馬多和O－和N－去甲基曲馬多的血漿濃度比值密切相關(guān)，說(shuō)明其代謝速度受CYP2D6多態(tài)性的影響。除CYP2D6外，美沙酮的代謝還受CYP3A4的作用。已證實(shí)CYP3A4在其它阿片類藥如芬太尼、阿芬太尼和蘇芬太尼的代謝方面也發(fā)揮重要作用。

有報(bào)道顯示兒茶酚O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)基因與痛覺(jué)的產(chǎn)生有關(guān)。COMT是兒茶酚胺代謝的重要介質(zhì)，也是痛覺(jué)傳導(dǎo)通路上腎上腺素能和多巴胺能神經(jīng)的調(diào)控因子。研究證實(shí)Val158MetCOMT基因多態(tài)性可以使該酶的活性下降3～4倍。Zubieta等報(bào)道，G1947A多態(tài)性個(gè)體對(duì)實(shí)驗(yàn)性疼痛的耐受性較差，μ-阿片受體密度增加，內(nèi)源性腦啡肽水平降低[13～16]。

八、局部與基因多態(tài)性

羅哌卡因是一種新型的酰胺類局麻藥，有特有的S-(-)-S對(duì)應(yīng)體，主要經(jīng)肝臟代謝消除。羅哌卡因代謝產(chǎn)物3-OH-羅哌卡因由CYP1A2代謝生成，而4-OH-羅哌卡因、2-OH-羅哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)則主要由CYP3A4代謝生成。CYP1A2的基因多態(tài)性主要是C734T和G2964A。Mendoza等對(duì)159例墨西哥人的DNA進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)CYP1A2基因的突變率為43%。Murayama等發(fā)現(xiàn)日本人中CYP1A2基因存在6種導(dǎo)致氨基酸替換的SNPs。這些發(fā)現(xiàn)可能對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究、個(gè)體化用藥具有重要意義[17,18,19]。

九、總結(jié)與展望